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Questo articolo vuole descrivere la funzionalità “scuotere” (wiggle) per le piccole molecole, analogamente a quello usato per le proteine.
Le molecole farmaco (piccole molecole) si legano ad una molecola bersaglio (una proteina, nel nostro caso) e influenzano la funzione della proteina. Questo cambiamento della funzionalità porta all’azione fisiologica desiderata, come l’alleviare una malattia o i suoi sintomi. Per esempio l’Imatinib (Gleevec) si lega e blocca un enzima la cui iperattività causa la leucemia.



Come l’imatinib, tutti i le molecole dei farmaci si legano ai loro bersagli in una “sacca” specifica in una particola disposizione 3d (docking proteico). Per il successo della progettazione del farmaco, bisogna riassumere la posa vincolante più “attraente” del presunto farmaco (ligando) alla proteina: questo richiede che sia determinata la struttura 3D del ligando in grado di legarsi il bersaglio. La disposizione spaziale che gli atomi in una molecola possono adottare l’uno rispetto all'altro è chiamata conformazione. Una molecola può adottare conformazioni libere multiple date dalle rotazioni dei singoli legami, motivo per cui l’enumerazione delle conformazioni 3D è essenziale per la modellazione del ligando connesso in Foldit. Come forse sapete, usiamo la funzione “scuoti” per enumerare le conformazioni della catena laterale: questo lo facciamo usando una serie di regole che sono state identificate per 20 aminoacidi dalle strutture proteiche conosciute nella Banca dati Proteine (PDB). Come si può immaginare l'enumerazione della conformazione di piccole molecole è sostanzialmente più complessa di quella dello scuoti di quelle 20 catene laterali di aminoacidi, a causa di grandi spazi chimici.
Foldit utilizzerà un algoritmo che abbiamo sviluppato per campionare le conformazioni dei ligandi: utilizza le informazioni contenute nel Database di Strutture di Cambridge (CSD), un repository di strutture a cristalli di piccole molecole (nota a margine, il gruppo CSD ci ha permesso di usare gratuitamente il proprio database). L'algoritmo utilizza un database derivato dal CSD, ovvero una libreria di rotameri che contiene statistiche sulle più comuni conformazioni di piccoli frammenti molecolari. Data una molecola che interessa, l'algoritmo determina quali frammenti più piccoli fanno parte di essa e utilizza le informazioni nella libreria CSD-Rotameri per esaminare le conformazioni.
Durante il processo di progettazione del farmaco, il ligando verrà costruito aggiungendo frammenti ai frammenti di base: è possibile cliccare il pulsante dei ligandi per esaminare le loro conformazioni e lasciare che Rosetta (il motore di Foldit) scelga la conformazione che meglio si adatta al sito di legame. C’è un video di questa tecnologia che mostra l’aggiunta di un frammento alla piccola molecola di base (mostrata in arancione) e, poi, dopo 26 secondi, il nuovo frammento ruota. Stiamo usando la proteasi dell’HIV come caso di prova.



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