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In questo articolo, gli sviluppatori di Foldit vogliono dar conto dell’avanzamento dei lavori e delle migliorie introdotte nel gioco, anche grazie all’ausilio dei volontari.

La qualità della catena principale locale
A differenza dei gruppi α-elica, che i giocatori di Foldit hanno padroneggiato con relativa facilità, il design di foglietti α/β si è rivelato molto più problematico. Per un po’ di tempo abbiamo sospettato che il centro del problema fossero delle conformazioni congiunturali locali sfavorevoli.
In particolare, abbiamo rilevato che le proteine α/β, progettate dai volontari, sembravano avere congiunzioni mai viste in proteine naturali.
Il filtro “Ideal Loop/Congiunzione Ideale”, introdotto lo scorso Giugno, ha aiutato in maniera notevole la progettazione in Foldit e, negli aggiornamenti successivi, abbiamo visto un ulteriore miglioramento della qualità della struttura delle proteine progettate dai volontari. Il riquadro di riepilogo qui sotto mostra la deviazione media delle dorsali nelle proteine migliori progettare da Foldit (si immagini di “rompere” ogni proteina progettata in frammenti di 9 residui, cercando per ogni frammento una proteina naturale che abbia un frammento con catena principale simile e quindi misurando l’RMSD alla corrispondenza più vicina. Se ogni frammento di una catena progettata ha una stretta corrispondenza con una proteina naturale, ci dovrebbe essere un RMSD medio basso; se ci sono regioni del design che hanno una catena insolita, quel design avrà un valore RMSD medio maggiore.



Si può vedere come la qualità della catena principale nelle progettazioni Foldit è migliorata in maniera significativa dopo l’imposizione del filtro “Ideal Loop”, disabilitando il “Ricostruisci”, regolando le torsioni “IdealizeSS” e introducendo il pannello “Blueprint”. La linea tratteggiata segna un valore di riferimento rispetto alle proteine progettate con successo dal laboratorio Baker; tutte le proteine progettate da Koga et al. cadono sotto questa linea. Negli ultimi puzzle in cui è stato utilizzato il Blueprint, si nota che la maggior parte dei progetti proteici di Foldit di alta qualità sono anch’essi al di sotto di quella linea.

Gli imbuti (energetici) di ripiegamento di Rosetta@home
Il miglioramento delle catene principali in Foldit si riflette in altri tipi di analisi. Con le dorsali migliorate, infatti, Rosetta@Home è in grado di prevedere meglio la struttura delle proteine progettate in Foldit a partire dalle loro sequenze di aminoacidi (spiegato qui). Di seguito sono riportate alcune proteine dei giocatori di Foldit che sono state ripiegate con successo da Rosetta@home, ma tutte provenienti da puzzle che hanno usato il filtro “Ideal Loop”. La “forte” forma ad imbuto di ogni trama indica non solo che Rosetta è in grado di campionare il ripiegamento desiderato (notare i numerosi punti rossi con RMSD inferiore a 2 Angstrom), ma anche che Rosetta può predire la struttura più stabile. Si confrontino questi modelli con quelli precedenti.


Puzzle 1245


Puzzle 1257


Puzzle 1299


Ognuna delle simulazioni qui sopra è stata traslata inversamente in DNA sintetico, inserito in un organismo E. Coli ed espresso nel nostro laboratorio per ulteriori test. Tuttavia, negli esempi, abbiamo omesso alcuni design particolarmente promettenti, che stanno già mostrando risultati incoraggianti.
Un grosso ringraziamento a tutti i volontari di Foldit che, settimanalmente, ci aiutano a progettare nuove proteine: stiamo imparando molto dai vostri contributi e apprezziamo particolarmente la vostra pazienza e persistenza con i nuovi tools e filtri.



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