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Help Stop TB (Attivo)


La tubercolosi è uno dei più grandi killer a livello globale, come riportato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), che parla di 9 milioni di nuovi casi diagnosticati l’anno e più di 1.5 milioni di morti per questa malattia nel 2014: più di mezzo milione di questi ha meno di 15 anni.

All'interno del mondo occidentale, la minaccia della TBC è diminuita attraverso il trattamento costante e il suo contenimento, al punto che gran parte della gente non considera questa malattia come un rischio. Nonostante questo, un incremento dei ceppi farmacoresistenti e l’incremento delle infezioni da HIV, combinati con il calo delle vaccinazioni in alcune zone del mondo, ha portato ad una ripresa della Tubercolosi. La consapevolezza del ritorno di questa malattia ha portato, recentemente, alla creazione della giornata mondiale contro la TB, il 24 Marzo di ogni anno.

Cos’è la TB
La tubercolosi è causata dall’infazione del batterio Mycobacterium tuberculosis (M. tb), il quale si diffonde, principalmente, attraverso le goccioline prodotte dallo starnuto o dal tossire di una persona infetta. Dopo l’iniziale infezione, se non vengono eliminati dall’organismo sano, i batteri M.tb entrano in uno stato “dormiente”, attraverso il quale sono in grado di evitare di essere rilevati dal nostro sistema immunitario: questo significa che l’infezione vera e propria può riapparire mesi o addirittura anni dopo il primo contatto.  


Il Micobatterio della Tubercolosi

I sintomi tipici di una infezione TB attiva includono tosse persistente, febbre, perdita di peso e sudorazioni notturne. Se l’infezione non viene trattata, il batterio causa danni crescenti ai polmoni e si diffonde in tutto il resto del corpo: tale infezione dilagante può portare, non raramente, alla morte. Il trattamento per un'infezione da TB senza complicanze dura oltre 6 mesi e richiede una combinazione di antibiotici: se il trattamento non ha effetto, o viene terminato troppo presto, il batterio diventa resistente ai farmaci e prolifera nel corpo se lasciato senza ulteriori, differenti farmaci.

M. tb è una malattia particolarmente vecchia, con casi identificati (da sepolture umane) risalenti a più di 4000 anni fa ed esistono prove di bisonti fossili malati risalenti a circa 17 mila anni fa. La malattia è stata particolarmente endemica in Nord America e in Europa dal 17° al 19° secolo e si stima abbia ucciso più persone che qualsiasi altra infezione microbica nella storia umana. Il controllo della TB in queste zone ha cominciato ad essere efficace dopo la II guerra mondiale, con l’uso di massa del vaccino BCG, combinato con l’introduzione del primo antibiotico efficace contro il batterio, l’Isoniazid, nel 1952, seguito da un’altra classe di antibiotici, le Rifamicine, nel 1957.

La resistenza multifarmaco
La resistenza batterica ai farmaci disponibili contro la TB è in aumento in tutto il mondo e questo sta rendendo la sfida contro la malattia ancora più difficile. Attualmente sono diagnosticati circa 500 mila casi di TBC multiresistente (in questi casi resistente contro i citati Isoniazid e le Rifamicine). Una forma più pericolosa e ampiamente resistente ai farmaci (XDR) è quella resistente anche ad altri farmaci oltre ai due citati ed è segnalata in 100 paesi al mondo. Dal momento che questi farmaci perdono efficacia, la minaccia di infezione a livello mondiale aumenta.

Tuberculosi e HIV
L’infezione tubercolare è una sfida ancor più complessa nelle zone in cui il virus dell’immunodeficenza (HIV) è alto, come nell’Africa sub-sahariana e i casi di co-infezione sono stimati essere circa il 13% del totale dei casi. Le persone che hanno entrambe le malattie hanno una più alta probabilità di morte e sono più difficili da diagnosticare a causa della mancanza di marcatori immunitari standard. Il trattamento con farmaci standard contro l’HIV in pazienti con la TB latente può portare a complicanze molto gravi, come la sindrome infiammatoria da ricostruzione di TB-immune (TB-IRIS), e in tal senso la diagnosi precoce e l’immediato trattamento sono fondamentali.

Malattie correlate
Il Mycobacterium tuberculosis fa parte della famiglia dei micobatteri. Altre malattie in questa famiglia comprendono la tubercolosi bovina che infetta i bovini e i tassi (M. bovis), la tubercolosi aviaria, che può infettare i pazienti HIV (M. avium), la lebbra (M. leprae) e l’ulcera di Buruli (M. ulcerans).

La soluzione proposta
I micobatteri hanno un rivestimento esterno particolarmente inusuale, che è importante per la loro sopravvivenza, proteggendoli sia dai farmaci in entrata che dal sistema immunitario che li ospita: un rivestimento esterno modificato può, quindi, rendere meno pericoloso il batterio. Il progetto Help Stop Tb è specificatamente mirato alle molecole di questo rivestimento.

La complessità del rivestimento esterno del Micobatterio.


Cosa c’è di speciale nel rivestimento del M.tb?
La maggior parte dei batteri ha un rivestimento esterno o una membrana che li aiutano a proteggersi dall’ambiente esteno: queste membrane, di solito, sono composta da un mix di grassi, zuccheri e proteine, ognuna con differenti funzioni. I grassi, in particolare, funzionano come una barriera contro l’entrata nel batterio dell’acqua e di altre molecole idrosolubili. M.tb e gli altri micobatteri hanno uno strato addizionale di grassi nella parete cellulare. Questi grassi, inoltre, sono dalle 3 alle 5 volte più lunghi di quelli degli altri batteri e contengono una firma chimica praticamente unica: questi grassi speciali sono conosciuti come acidi micolici e sono le molecole che interessano il nostro progetto.

La risposta inmunitaria e il rivestimento esterno del M. Tb.
Gli acidi micolici (e i loro derivati) sono talvolta in grado di liberarsi dalla parete cellulare di M. tb, e questi acidi micolici liberi hanno dimostrato di dare inizio a una varietà di risposte immunitarie. Ancora più importante, nei pazienti con infezione da HIV, si possono attivare risposte immunitarie alternative a quelle che normalmente sono racchiuse nell'infezione da HIV, offrendoci un modo alternativo per identificare rapidamente l'esposizione alla TBC attraverso gli esami del sangue. Il modo in cui gli acidi micolici possono agire come antigeni (promotori della risposta immunitaria) è strettamente legato al modo in cui queste molecole sono in grado di piegarsi, a quali forme prendono queste pieghe e quanto sono strette queste pieghe. Parte delle informazioni che stiamo raccogliendo per Help Stop TB ci forniranno informazioni su questo fenomeno.

Finalità del progetto

Le finalità specifiche del progetto Help Stop TB sono:
•   Creare un database delle strutture dell’acido micolico, che vadano a coprire le differenti variazioni riscontrate naturalmente nelle molecole.

•   Scoprire come queste variazioni influiscano sul modo in cui queste molecole ripiegano – sia in acqua che in ambienti più simili alle membrane (pareti cellulari).

•  Ottenere dati dalle simulazioni, necessari per creare modelli di membrana su vasta scala, che portino direttamente ad una migliore comprensione del comportamento delle membrane in un ambiente naturale.

•  Capire meglio i differenti effetti dell’acido micolico (e dei suoi derivati) sul sistema immunitario.

Gli obiettivi specifici sopra elencati sono, in definitiva, un modo per migliorare la nostra comprensione di come la TB si protegga dai farmaci e dagli attacchi del sistema immunitario dell'ospite, con l'obiettivo più ampio di sviluppare strategie che eludano queste difese.




 

 



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