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Discovering Dengue Drugs - Together - Phase 2 (concluso)
Missione
La missione di “Discovering Dengue Drugs - Toghether Phase 2” è di scoprire medicinali promettenti per combattere i virus della Dengue, dell'Epatite C, della Febbre dell'Ovest Nilo e della Febbre Gialla. La vasta potenza computazionale del World Community Grid sarà usata per completare i calcoli sulla struttura dei medicinali necessari ad identificare le cure.
Importanza
Questo progetto porterà a scoprire promettenti medicinali che fermeranno la replicazione dei virus della famiglia delle Flaviviridae. I membri di questa famiglia, che includono la Dengue, l'Epatite C, la Febbre dell'Ovest Nilo e la Febbre Gialla pongono significative minacce alla salute sia nei paesi sviluppati che non. Più del 40% della popolazione mondiale è a rischio di infezione. Ogni anno 1 milione e mezzo di persone vengono curate per febbre da Dengue o febbri emorragiche da Dengue. L'Epatite C ha infettato circa il 2% della popolazione mondiale. Anche la Febbre Gialla e la Febbre dell'Ovest Nilo hanno avuto significativi impatti globali.
Sfortunatamente non ci sono medicinali che curino efficacemente queste malattie. Di conseguenza le attenzioni necessarie per trattare queste infezioni e ridurre al minimo la mortalità mettono a dura prova le già indaffarate istituzioni sanitarie di tutto il mondo. Ci si aspetta che la scoperta di medicinali ad ampio spettro o specifici possa migliorare significativamente la salute globale.
Sfortunatamente non ci sono medicinali che curino efficacemente queste malattie. Di conseguenza le attenzioni necessarie per trattare queste infezioni e ridurre al minimo la mortalità mettono a dura prova le già indaffarate istituzioni sanitarie di tutto il mondo. Ci si aspetta che la scoperta di medicinali ad ampio spettro o specifici possa migliorare significativamente la salute globale.
Approccio
Un approccio promettente per combattere questi virus e prevenire le infezioni è di sviluppare medicinali che inibiscano la proteasi NS3 del virus. La proteasi NS3 è un enzima necessario per la sua replicazione; la sua sequenza di amminoacidi e la sua struttura atomica sono molto simili all'interno dei vari virus della famiglia delle Flaviviradae. Poiché la struttura della proteasi NS3 è conosciuta possiamo utilizzare metodi avanzati di ricerca basati sulla struttura per identificare piccole molecole inibitrici della proteasi.
Il Dott. Stan Watowich e il suo team di ricercatori della sezione medica dell'Università del Texas (Galveston, Texas, USA) hanno compiuto importanti progressi in questa direzione avendo scoperto misture che inibiscono le proteasi della Dengue e della Febbre dell'Ovest Nilo e che impediscono la replicazione virale nelle colture cellulari. Tuttavia devono essere scoperte altre potenziali cure per aumentare la possibilità di convertire queste molecole in medicinali approvati per il trattamento delle infezioni da flavivirus e di ridurre al minimo la resistenza virale. Perchè questo tentativo abbia successo, i ricercatori stanno utilizzando il potere computazionale del World Community Grid per completare un nuovo progetto a due fasi che ha lo scopo di scoprire nuovi farmaci basati sul calcolo dei computer.
La fase 1 (completata nell'agosto 2009) del progetto "Discovering Dengue Drugs - Together" ha utilizzato il programma Autodock (sviluppato dal Dr. A. Olson e dai suoi colleghi al The Scripps Research Institute) per controllare sistematicamente circa 3 milioni di picciole molecole simili a farmaci ed identificare alcune migliaia di molecole che potrebbero interagire fortemente con la proteasi del virus NS3. Questi calcoli hanno predetto la struttura probabile di ogni piccola molecola, quando è legata alla proteasi, ed hanno fornito un metodo preliminare per discriminare tra i possibili inibitori della proteasi (denominati "centri" nella fase 1) e le molecole che non si legano.
Purtroppo è una cosa comune che circa il 90-95% dei centri della Fase 1 siano falsi positivi. Perciò è veramente inefficace testare i centri della Fase 1 in laboratorio (nonostante i ricercatori della University of Texas Medical Branch [UTMB] abbiano trovato diversi composti della Fase 1 che hanno mostrato una buona attività nei saggi biochimici e basati sulle cellule).
Un approccio promettente per combattere questi virus e prevenire le infezioni è di sviluppare medicinali che inibiscano la proteasi NS3 del virus. La proteasi NS3 è un enzima necessario per la sua replicazione; la sua sequenza di amminoacidi e la sua struttura atomica sono molto simili all'interno dei vari virus della famiglia delle Flaviviradae. Poiché la struttura della proteasi NS3 è conosciuta possiamo utilizzare metodi avanzati di ricerca basati sulla struttura per identificare piccole molecole inibitrici della proteasi.
Il Dott. Stan Watowich e il suo team di ricercatori della sezione medica dell'Università del Texas (Galveston, Texas, USA) hanno compiuto importanti progressi in questa direzione avendo scoperto misture che inibiscono le proteasi della Dengue e della Febbre dell'Ovest Nilo e che impediscono la replicazione virale nelle colture cellulari. Tuttavia devono essere scoperte altre potenziali cure per aumentare la possibilità di convertire queste molecole in medicinali approvati per il trattamento delle infezioni da flavivirus e di ridurre al minimo la resistenza virale. Perchè questo tentativo abbia successo, i ricercatori stanno utilizzando il potere computazionale del World Community Grid per completare un nuovo progetto a due fasi che ha lo scopo di scoprire nuovi farmaci basati sul calcolo dei computer.
La fase 1 (completata nell'agosto 2009) del progetto "Discovering Dengue Drugs - Together" ha utilizzato il programma Autodock (sviluppato dal Dr. A. Olson e dai suoi colleghi al The Scripps Research Institute) per controllare sistematicamente circa 3 milioni di picciole molecole simili a farmaci ed identificare alcune migliaia di molecole che potrebbero interagire fortemente con la proteasi del virus NS3. Questi calcoli hanno predetto la struttura probabile di ogni piccola molecola, quando è legata alla proteasi, ed hanno fornito un metodo preliminare per discriminare tra i possibili inibitori della proteasi (denominati "centri" nella fase 1) e le molecole che non si legano.
Purtroppo è una cosa comune che circa il 90-95% dei centri della Fase 1 siano falsi positivi. Perciò è veramente inefficace testare i centri della Fase 1 in laboratorio (nonostante i ricercatori della University of Texas Medical Branch [UTMB] abbiano trovato diversi composti della Fase 1 che hanno mostrato una buona attività nei saggi biochimici e basati sulle cellule).
La Fase 2 del progetto è pensata per ridurre il numero delli falsi positivi della Fase 1. La Fase 2 utilizzerà il programma CHARMM (sviluppato da Martin Karpluse dai suoi colleghi ad Harvard) per raccogliere alcune migliaia di promettenti centri della Fase 1 e far andare ogni centro mediante simulazioni di dinamica molecolare che richiedono la computazione in modo da calcolare accuratamente le energie libere di Gibbs di legame. Questi calcoli predirranno meglio quanto fortemente le molecole simili a farmaci si legano alle differenti proteasi del flavivirus. Questo rimuoverà molti centri falsi positivi dalla lista della Fase 2. In questo modo la Fase 2 genererà una lista di centri che è arricchita in maniera significativa di veri positivi. Testare i centri della Fase 2 nei laboratori dell'UTMB sarà molto più produttivo, efficiente, e darà maggiore ricompensa che testare i centri della Fase 1.
Informazioni sulla disponibilità di lavoro
La natura della ricerca e dei calcoli di energia libera della Fase 2, richiede che ogni sistema protease-ligand, esegua tre programmi sequenziali, con analisi manuale e intervento richiesti tra ogni programma. Inoltre, ogni programma ha caratteristiche di elaborazione e richieste di computazione molto differenti. Poichè il progetto passa da un programma all'altro, il lavoro della Fase 2 potrebbe essere temporaneamente non disponibile ed il progetto sembrerà funzionare in modo intermittente. Questo è in contrasto con la maggior parte dei progetti del World Community Grid, dove il lavoro è continuamente disponibile finchè il progetto termina. Ai membri del World Community Grid, conviene consentire l'elaborazione di altri progetti del Grid ogni volta che il lavoro non è disponibile.
La natura della ricerca e dei calcoli di energia libera della Fase 2, richiede che ogni sistema protease-ligand, esegua tre programmi sequenziali, con analisi manuale e intervento richiesti tra ogni programma. Inoltre, ogni programma ha caratteristiche di elaborazione e richieste di computazione molto differenti. Poichè il progetto passa da un programma all'altro, il lavoro della Fase 2 potrebbe essere temporaneamente non disponibile ed il progetto sembrerà funzionare in modo intermittente. Questo è in contrasto con la maggior parte dei progetti del World Community Grid, dove il lavoro è continuamente disponibile finchè il progetto termina. Ai membri del World Community Grid, conviene consentire l'elaborazione di altri progetti del Grid ogni volta che il lavoro non è disponibile.
Requisiti minimi:
* Almeno 1 GB RAM (con memoria virtuale abilitata)
* Hard Disk con almeno 250 MB disponibili
* Capacità di visualizzare grafici 8-bit a risoluzione 800x600
* Connessione ad internet almeno a 40kpbs (max 20MB x WU)
* Sistema operativo: Windows XP, Vista, 7, 2003, 2008, Mac, Linux x86 and x86-64
(client disponibile solo 32 bit)