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Docking (completato)
 
 
 
iber dock 1Tutti i medicinali includono nella loro composizione una sostanza chimica chiamata principio attivo (o più genericamente "ligando") che è responsabile dell'azione di tale medicinale. Il resto dei componenti, chiamati eccipienti, sono fondamentalmente sostanze inattive il cui scopo è, fra l'altro, assicurare che il principio attivo arrivi a destinazione.
Queste destinazioni sono normalmente localizzate sulla superficie o all'interno dei cosiddetti recettori, come le proteine e gli acidi nucleici. Alla fine del viaggio, il principio attivo deve legarsi al recettore. Questo processo, denominato docking (collegamento, legame) è molto complesso e chiama in causa una serie di processi chimici e fisici che governano la quantità di energia consumata o liberata durante il processo.


Conoscere a fondo i processi di interazione delle proteine negli esseri umani è assolutamente cruciale per lo sviluppo di medicinali contro gravi malattie come il cancro. I ligandi sono piccole molecole in grado di modificare le proprietà delle proteine con effetti terapeutici. Grazie a Ibercivis, i ricercatori del Centro di Biologia Molecolare Severo Ochoa (CSIC-UAM) simulano il docking di alcune proteine con numerosi ligandi in modo da identificare le molecole più promettenti per una futura analisi sperimentale.
MGMT, una proteina causa di alcuni tipi di cancro resistenti a molti medicinali usati nella chemioterapia, è la prima proteina studiata da Docking in Ibercivis. Lo scopo delle WU è di trovare un ligando inibitore della MGMT.


iber dock 2Identificare un ligando adatto a una proteina è un processo complesso. I ligandi potenziali sono milioni e provarli tutti con ricerche di laboratorio sarebbe impossibile per motivi di tempo e risorse. Per questo sono necessarie impegnative simulazioni virtuali.
Per preparare queste simulazioni è necessario codificare tutti i dati relativi alla configurazione di proteine e ligandi prima di procedere ai calcoli veri e propri. La seconda fase consiste nel valutare l'energia globale necessaria al docking di ogni ligando con una proteina: differenti conformazioni del ligando sono traslate e ruotate per meglio adattarsi alla proteina in oggetto. Minore è l'energia, migliore e più stabile sarà l'interazione fra le due molecole.


Il docking di una singola proteina con un ligando è simulabile in circa 5 minuti di calcoli. Al contrario, prendere in considerazione tutti i possibili ligandi richiederebbe 40 anni cpu su una singola macchina. Solo grazie a Ibercivis e BOINC questo processo può essere condotto in tempi ragionevolmente brevi.

Approfondimento:
 
iber dock more 1Il processo di docking (dall'inglese to dock, agganciare, ormeggiare), è piuttosto complesso e vi entrano in gioco una serie di processi chimici governati da leggi fisiche, fra di esse quelle che riguardano l'energia che si consuma o si libera in un processo.
Evidentemente, affinché l'unione fra un ligando e il suo centro attivo sia energicamente conveniente, il complesso formato da entrambi dev'essere più stabile di ognuna delle due parti separate; questo è il cosiddetto principio dell'energia minima. In altre parole, un'associazione sarà conveniente se i soci guadagnano di più agendo in forma congiunta che agendo in singolo. Conoscere come avviene questa unione, così come la caratterizzazione e la quantificazione dei diversi eventi che accadono in tale processo, è un'area di ricerca in continuo sviluppo, giacché tale conoscenze apporteranno gli elementi necessari a permettere, in teoria, di progettare molecole con la struttura ottimale necessaria affinché la sua attività non sia solamente migliore, ma anche che non produca interferenze con altri centri attivi non desiderati, quello che darebbe vita ai conosciuti "effetti secondari".

Attualmente si dispongono di sofisticate tecniche sperimentali dal quale estrarre l'informazione tridimensionale sia delle proteine che dei ligandi, ossia come sono situati i suoi atomi nello spazio e qual è la disposizione geometrica dell'unione di entrambi. Inoltre, in molti casi, esistono studi farmacologici di questi stessi complessi dove sperimentalmente si calcola quanto costa l'energia d'unione. Di conseguenza, sappiamo come si sono unite le molecole e la convenienza energetica di questa unione. Se si avesse la capacità, a partire da queste strutture tridimensionali e con le leggi chimiche e fisiche che conosciamo, di riprodurre i risultati sperimentalmente, si sarebbe in condizione di poter predire, per qualsiasi altro ligando, come sarebbe la sua unione e quanto costerebbe, prima di effettuare costose prove farmacologiche.

iber dock more 2Nella Unidad de Bioinformatica del Centro de Biologia Molecular "Severo Ochoa" (CBMSO CSIC-UAM) si sta già da vari anni lavorando nella costruzione di una piattaforma informatica che permetta, in modo automatico, di trovare nuovi ligandi con profili farmacologici adeguati al fine di migliorare gli attuali trattamenti di alcune delle malattie con maggiore ripercussione sociale, principalmente il cancro.
Utilizzando biblioteche con milioni di composti chimici (chemioteche) si cercano, con gli algoritmi di docking, quei ligandi che meglio possono legarsi all'interno del centro attivo del recettore scelto. Questo processo viene chiamato setacciamento virtuale (in inglese virtual screening) delle chemioteche. Da questa ricerca possono uscire migliaia di possibili candidati, che devono essere classificati per poter arrivare alla fine ad un numero maneggiabile sperimentalmente, fra 20 e 30. Questa classificazione si fa con le cosiddette funzioni di punteggio che assegnano ad ogni molecola un punteggio determinato basato su come interagisce con il centro attivo. E' qui dove si trova la maggior complessità di tutto il protocollo: trovare funzioni di punteggio che siano sufficientemente veloci (si parla di milioni di molecole) e precise (buona concordanza con i valori sperimentali) per avere un certo margine di successo nello scegliere i migliori candidati. Per questo è necessario contare con computer potenti, o una grande quantità di computer domestici, dove realizzare i calcoli.

In modo molto semplificato, un programma di docking cerca di trovare, per ogni ligando, qual è il miglior incastro (da un punto di vista strutturale ed energetico) all'interno del centro attivo. Per questo necessario esplorare prima tutte le possibili disposizioni (poses, che possono arrivare ad essere milioni) e dopo classificarle. Questo può dare idea della quantità astronomica di calcoli che bisogna fare. Contare con la collaborazione dei volontari che partecipano in Ibercivis (in forma di tempo di CPU non utilizzato delle loro migliaia di computer per realizzare tali calcoli) è di grande valore per agevolare la ricerca di nuovi ligandi ed essere più efficaci nell'ora di combattere malattie come il cancro.



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