Il mio gruppo di ricerca è coinvolto sia nella fondamentale ricerca delle metodologie di sviluppo sia nel tentativo di combattere le malattie in maniera più diretta. La maggior parte delle informazioni presenti nel sito sono focalizzate sulla ricerca di base, ma penso potreste essere interessati a sentire qualcosa a proposito del lavoro sulle malattie che stiamo svolgendo grazie al vostro contributo a Rosetta@home.
La malaria: Siamo parte del progetto collaborativo guidato da Austin Burn all’Imperial College di Londra che è uno dei “Grand Challenge Projects in Global Health” (Progetti Grandi Sfide per la Salute Globale) della Gates Foundation. La malaria è causata da un parassita che spende parte della sua vita all’interno delle zanzare e passa agli uomini attraverso le punture. L’idea che sta dietro al progetto è di creare zanzare resistenti al parassita eliminando alcuni loro geni che servono al parassita per sopravvivere al loro interno. La nostra parte nel progetto è di usare i nostri metodi computazionali di design (ROSETTA) per generare nuovi enzimi che potranno colpire e disattivare questi geni.
L’antrace: Stiamo usando ROSETTA per aiutare il gruppo di ricerca di John Collier ad Harvard a costruire modelli della tossina dell'antrace che possano contribuire allo sviluppo di cure. Potete leggere il riassunto di un documento che descrive questo lavoro all’indirizzo http://www.pnas.org/cgi/content/abstract/102/45/16409
HIV: uno dei motivi per cui l’HIV è un virus così letale è che si evolve per ingannare il sistema immunitario. Stiamo collaborando con i ricercatori di Seattle e del NHI per cercare di sviluppare un vaccino per l’HIV. Il nostro ruolo nel progetto è centrale. Stiamo usando ROSETTA per creare piccole proteine che mostrino il piccolo numero di zone critiche nella proteina di rivestimento dell' HIV in modo che il sistema immunitario possa riconoscerlo e generare anticorpi contro di esso. Il nostro fine è di creare piccoli vaccini fatti di proteine stabili che possano essere prodotti in maniera molto economica e diffusi in tutto il mondo.
Altri virus: Abbiamo collaborato con il laboratorio di Pam Bjorkman Cal Tech per usare il metodo di aggancio proteina-proteina di ROSETTA per costruire modelli delle proteine del virus herpes simplex combinate con proteine umane.
Il morbo di Alzheimer: L'Alzheimer e molte altre malattie sono probabilmente causate dal ripiegamento proteico errato in cui le proteine formano grandi strutture aggregate chiamate amiloidi piuttosto che ripiegarsi nei loro normali stati biologici. Un grande passo avanti è stato fatto recentemente dal gruppo di ricerca di David Eisenberg all'UCLA nello svolgere la prima struttura di un amiloide. Stiamo collaborando con il loro gruppo di ricerca per prevedere quali parti delle proteine tendono a formare amiloidi; ciò sarà il primo passo per fermarne la formazione e speriamo quindi la malattia.
Il cancro: il cancro può essere causato da mutazioni in alcuni geni chiave, le quali interrompono il normale controllo cellulare. Stiamo sviluppando metodi per tagliare il DNA in zone specifiche del genoma e stiamo puntando in particolare a quelle zone che sono implicate nel cancro. Dopo aver tagliato in questi punti, il DNA dovrebbe essere riparato dalla cellula usando una seconda copia, non mutata, del gene ed a questo punto la cellula non dovrebbe più essere cancerosa. Questa è una forma particolare di terapia genica che, se dovesse avere successo, smonterà una delle maggiori obiezioni agli attuali metodi di terapia genica; ossia, i metodi odierni inseriscono in maniera casuale una copia immutata di un gene nel genoma. Se il punto di inserimento è vicino ad uno oncogeno, la terapia genica curerà una malattia, ma ne causerà un altra. Dal momento che il nostro metodo colpisce zone specifiche invece che casuali, si dovrebbe poter evitare questa insidia.
Cancro della prostata: Il recettore androgeno (AR) lega il testosterone ed è responsabile del normale sviluppo maschile. Quando l'AR diventa ipersensibile al testosterone il risultato è il cancro alla prostata. L'attuale trattamento per il cancro alla prostata, chiamato terapia ormonale, comporta la riduzione della quantità di testosterone presente (talvolta tramite castrazione). Molti tumori maligni, tuttavia, sono resistenti a questa terapia quindi stiamo applicando il nostro metodo di modellazione proteica per trovare modi diversi per inibire l'AR e per trattare il cancro alla prostata. Nel caso specifico, stiamo tentando di modellare proteine che disattiveranno l'AR anche in presenza di testosterone. Lo stiamo facendo modellando proteine che dovranno prevenire l'entrata di AR nel nucleo della cellula (che è dove svolge il suo sporco lavoro) e anche prevenendo il suo legarsi al DNA e l'attivazione dei geni specifici del tumore, qualora riuscisse ad entrare nel nucleo.
I seguenti progetti non stanno ancora girando su BOINC a causa del fatto che non abbiamo ancora un sistema efficiente di gestione delle code che permetta alla gente di aggiungere facilmente i lavori da fare, ma dateci un occhio a breve! Inoltre, state certi che i calcoli per la previsione delle strutture proteiche che girano oggi sui vostri computer avranno ripercussioni dirette sul trattamento delle malattie. C’è una triplice spiegazione per questa relazione diretta tra la previsione della struttura e la cura:
1. La previsione delle strutture e la modellazione delle proteine sono strettamente correlate.
I miglioramenti nella previsione delle strutture portano a miglioramenti nella modellazione delle proteine, che portano direttamente alla creazione di nuovi enzimi, vaccini, ecc. Per maggiori informazioni sulla modellazione proteica potreste essere interessati a dare un’occhiata alla sintesi che abbiamo recentemente scritto e che è disponibile alla nostra home page (http://depts.washington.edu/bakerpg ).
Schueler-Furman, O., Wang, C., Bradley, P., Misura, K., Baker, D. (2005). Progress in modeling of protein structures and interactions Science 310, 638-642.
2. La previsione delle strutture identifica i bersagli per creare nuovi farmaci.
Quando prevediamo le strutture proteiche del genoma umano su larga scala, impariamo le funzioni di molte di loro; ciò ci aiuterà nella comprensione di come le cellule lavorino e di come le malattie accadano. Più in particolare, saremo capaci di identificare molti nuovi potenziali bersagli per i farmaci per i quali piccole molecole inibitrici (farmaci) possano essere modellate. Contestualizzando, uno dei maggiori ostacoli nello sviluppo di nuovi trattamenti per le malattie umane è l’identificazione di nuovi bersagli proteici per l'azione dei farmaci. La maggior parte dei nuovi farmaci oggigiorno interagisce con gli stessi bersagli dei vecchi farmaci, portando così solo piccoli miglioramenti nel trattamento delle malattie. La previsione delle strutture ci aiuta ad identificare nuovi bersagli farmacologici e ci aiuterà a trovare trattamenti innovativi per le malattie, forse persino rivoluzionari.
3. La previsione delle strutture ci permette di usare un “modello razionale” per la creazione di nuovi farmaci.
Se conosciamo la struttura di una proteina, possiamo determinare il suo sito funzionale e puntare precisamente a quei siti per renderli inattivi con un nuovo farmaco. Il calcolo dell'eventualità che una piccola molecola (farmaco) si leghi e renda inattiva una proteina bersaglio è simile ai calcoli per la previsione delle strutture che stiamo svolgendo – è fondamentalmente il problema di trovare la struttura proteica combinata con il farmaco con la minor energia — e noi abbiamo recentemente sviluppato un nuovo modulo in ROSETTA per questo problema dell'aggancio. I risultati sono molto promettenti e nel prossimo futuro è probabile che le vostre macchine eseguiranno calcoli per l'aggancio dei farmaci insieme a progetti di modellazione proteica per terapie e vaccini descritta sopra, in aggiunta ai calcoli di ripiegamento proteico che state facendo già ora.