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AutoDock - Molecular Docking Simulations

Il riconoscimento dei carboidrati è un fenomeno critico per un certo numero di funzioni biologiche negli umani, incluse risposte altamente specifiche del sistema immunitario ad agenti patogeni, l'interazione e la comunicazione tra le cellule. Questo tipo di studio potrebbe consentire ai bio-scienzati di capire come agenti patogeni si legano alla superficie delle cellule proteiche e aiutare nella progettazione di vaccini basati sui carboidrati ed agenti diagnostici e terapeutici. Programmi di simulazione possono aiutare con successo lo studio di tali processi complessi riducendo il costo degli esperimenti di laboratorio in umido e migliorare l'efficienza temporale.

Sfida
Il progetto ProSim (Protein Molecule Simulation on the Grid - Simulazione molecole delle proteine sul Grid) ha creato con successo un grid basato su un flusso di lavoro che perlustra parametri per lo scenario descritto sopra utilizzando il portale WS P-GRADE. Il flusso di lavoro realizza un complesso scenario utente, come illustrato nella figura sotto. In primo luogo, la proteina recettore e i glicani sono modellati separatamente e l'energia è minimizzata con l'aiuto del software di dinamica molecolare Gromacs (rappresentata dalle fasi 1 e 2, rispettivamente, sulla figura). Nella fase 3 il presunto legame di siti attivi coinvolti nel riconoscimento deve essere identificato utilizzando il software di simulazione di docking, come AutoDock (fase 3). Infine, le simulazioni di dinamica molecolare sono applicate nuovamente per selezionare il meccanismo di riconoscimento (fase 4).
La fase 3 del flusso di lavoro sottostante utilizza il software di simulazione di docking molecolare AutoDock per identificare i presunti siti attivi di legame coinvolti nel ricoscimento basato su un algoritmo di ricerca genetica. L'efficienza di questa fase di docking può essere ulteriormente migliorata con un'esecuzione casuale di un grande numero di esperimenti di docking e selezionare le soluzioni con l'energia minore da un potenziale numero di simulazioni, eseguite, enorme.

autodock_phases

 

 

 

 

 

 

 

Utenti
Gli utenti primari dell'applicazione sono bio-scienzati del Dipartimento di Bioscienza Molecolare e Applicata dell'Università di Westminster. Tuttavia, il software Autodock è il software di simulazione più utilizzato nello studio del docking molecolare e quindi è di grande interesse per un numero crescente di bio-scienzati di tutto il mondo. Diverse communità utenti di EGEE, per esempio la communità WISDOM,  utilizzano AutoDock.

Soluzione
Al fine di indirizzare le seguenti sfide, le simulazioni AutoDock devono essere eseguite diverse volte, nella serie di migliaia o decine di migliaia, con gli stessi file di input. Una simulazione può richiedere diversi minuti od ore su un pc standard, dipendente dalla complessità delle molecole. Tuttavia, questa simulazione è indipendente da ogni altra e può, potenzialmente, utilizzare un gran numero di risorse informatiche dove le simulazioni di docking sono eseguite su diversi nodi allo stesso tempo. Utilizzando un gran numero di risorse, si può ridurre significativamente il tempo di esecuzione complessivo permettendo ai bio-scienzati di analizzare e comparare un grande numero di scenari nello stesso lasso di tempo.
Il progetto EDGeS ha sviluppato un meccanismo di ponte bidirezionale che connette le risorse di g-Lite basate su EGEE service grid (SG) a diversi BOINC ed XtremWeb basati sui sistemi desktop grid. Utilizzando la tecnologia di ponte di EDGeS, risorse di entrambi i tipi di grid possono essere applicate per eseguire un gran numero di simulazioni, come il docking molecolare. Questa infrastruttura è una candidata ideale per fornire le grandi quantità di risorse richieste per la fase di docking per il flusso di lavoro di ProSim.
L'applicazione AutoDock è stata portata con successo su un Desktop Grid basato su BOINC e gira su un Desktop Grid locale all'Università di Westminster utilizzando 1600 pc. L'applicazione è, inoltre, capace di utilizzare il ponte EDGeS in entrambe le direzioni. Bio-scienziati possono eseguire l'applicazione dal portale Ws-PGRADE rendendo l'esecuzione e il recupero dei risultati facilissimo e molto più user-friendly.

autodock_grid

 

 

 

 

 

 

Risultati
Utilizzando l'infrastruttura EDGeS, problemi su larga scala possono essere risolti 200 volte più velocemente che su una singola macchina. Questo permette ai bio-scienzati di eseguire simulazioni docking più complesse ed analizzare un grande numero di scenari rispetto a quanto era possibile in precedenza. La figura mostra il raggruppamento di 100 risultati di docking e solo la soluzione a miglior adattamento è selezionata quando il docking umano E.R. Mannosidase 1X9D nel complesso con un Thiosaccaride Substrate.

autodock_simulation

 

 

 

 

 

 

Background
AutoDock è il software di simulazione maggiormente utilizzato. Per primo AutoGrid e alcuni script addizionali, poi tutte le parti del pacchetto AutoDock, sono applicate. Lo scopo è di definire i parametri di docking, lo spazio della griglia ed il centro dello spazio di docking, seguito dal calcolo e memorizzazione dei campi di forza per diversi atomi della molecola liganda. L'attuale docking è eseguito in due stadi. Prima AutoDock traduce i ligandi in spazi geometrici finché il contatto con il recettore è creato. Poi si avvale di una semi-empirica equazione di campo di forza di desolvatazione o algoritmi simulativi di ricottura. I risultati generati possono essere visualizzati o analizzati con diversi strumenti.

L'EDGeS Application Development Method (EADM) Ë un metodo che standardizza il porting delle applicazioni ad un complesso ambiente Grid. Il metodo assicura che Ë il miglior percorso possibile da scegliere per il porting.

application_developmentLa metodologia EDGes Application Development utilizzata nel porting dell'applicazione al Grid.

 

 

 

 

 

 

Il progetto EDGeS mantiene una infrastruttura Grid che connette Desktop Grid e Service Grid.

infrastruttura_edgesL'infrastruttura Grid di EDGeS.

 

 

 

 

 

 



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