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Anche quest'anno si terrà il Boinc Workshop, dal 9 al 12 Luglio a Chicago.

La partecipazione è libera e gratuita.

Inviato: 17/07/2019 19:47 da boboviz #131242
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Leggendo i vari proceeding degli interventi al Workshop mi ha colpito una considerazione: si sono resi conto che, nei progetti in cui gli amministratori partecipano ai forum, i volontari "durano" di più come partecipazione.
Alla faccia degli scienziati. Era veramente difficile accorgersene!!!
Inviato: 13/07/2019 19:47 da boboviz #131237
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boboviz ha scritto: Guardando gli streaming c'è una interessante sessione di un volontario (il workshop era aperto a tutti) ITALIANO, tal Giuseppe Aceto.


L'ho contattato direttamente e ha detto che non ci conosceva. Ha detto che adesso ci seguirà e che se ci sarà la possibilità potremo interagire.
Inviato: 12/07/2019 15:08 da boboviz #131228
Avatar di boboviz

boboviz ha scritto: Nel frattempo c'è lo streaming su youtube, qui .


Guardando gli streaming c'è una interessante sessione di un volontario (il workshop era aperto a tutti) ITALIANO, tal Giuseppe Aceto.
Qualcuno lo conosce?
Inviato: 09/07/2019 10:11 da boboviz #131222
Avatar di boboviz

boboviz ha scritto: Speriamo che, come le altre volte, pubblichino tutti gli interventi.


Nel frattempo c'è lo streaming su youtube, qui .
Inviato: 08/07/2019 16:16 da boboviz #131221
Avatar di boboviz
Speriamo che, come le altre volte, pubblichino tutti gli interventi.
Inviato: 20/06/2019 18:23 da boboviz #131203
Avatar di boboviz
Hanno aggiornato l'agenda dei lavori del workshop, che inizia tra pochi giorni.
Inviato: 18/02/2019 21:39 da xdarma #130424
Avatar di xdarma
Provo ad esporre il "fenomeno": ho cinque progetti abilitati ma solo due che mandano WU regolarmente, sono tn-grid e gpugrid-quantum_chemistry.
Siccome le Quantum Chemistry assorbono 4thread per ogni WU e parecchi Gb di spazio su disco, ho limitato l'elaborazione a 1WU alla volta attraverso app_config.xml.
All'inizio gli altri thread sono stati correttamente dedicati a tn-grid.
Dopo un po' boinc_client ha diminuito i thread dedicati a tn-grid ma non ha potuto dedicarli a Quantum Chemistry e mi sono avanzati dei thread liberi che non hanno elaborato niente.
Ho cercato di abbassare le risorse a gpugrid ma senza effetti apprezzabili.

La mia ipotesi è che boinc_client cerchi di avere un Recent Estimated Credit pari al 20% su gpugrid e il restante 80% su tn-grid.
Il "resource share" di gpugrid è impostato su 25, quello di tn-grid su 100, quindi 25/(25+100)=0,2 cioè 20%.
O almeno dovrebbe essere così basandomi su questa pagina wiki: REC-based scheduler

Per questo penso che dovrebbero modificare lo scheduler in modo da considerare le limitazioni dei vari app_config.xml.
O mandare a quel paese i crediti e dividere le risorse solo in base al tempo dedicato ad un progetto piuttosto che all'altro.
Inviato: 18/02/2019 17:50 da boboviz #130421
Avatar di boboviz

xdarma ha scritto: Se qualcuno ci va: può chiedere la revisione dello scheduler REC-based in funzione dei limiti imposti dai vari app_config.xml a nome mio? Graaazie. :angelo:


Se sapessi che diavolo è, volentieri
Inviato: 18/02/2019 09:48 da xdarma #130417
Avatar di xdarma
Se qualcuno ci va: può chiedere la revisione dello scheduler REC-based in funzione dei limiti imposti dai vari app_config.xml a nome mio? Graaazie. :angelo:
Inviato: 11/02/2019 19:29 da ReLeon #130365
Avatar di ReLeon

boboviz ha scritto: Peccato sia un pò fuori mano per i miei standard...

Anche per me..:asd:
Inviato: 11/02/2019 11:19 da boboviz #130356
Avatar di boboviz
Peccato sia un pò fuori mano per i miei standard...

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In questo aggiornamento, il team del progetto MCM spiega come stiano determinando quali geni e quali firme genetiche siano i più promettenti per quanto riguarda la diagnosi del tumore ai polmoni. Inoltre verrà introdotto il prossimo tipo di tumore – il sarcoma – che sarà preso aggiunto al progetto.
Il progetto MCM, attualmente, continua a processare working units per il dataset del cancro alle ovaie: mentre stiamo accumulando questi risultati, contemporaneamente stiamo continuando ad analizzare i risultati dal dataset del tumore polmonare.


Modelli di familiarità genetica dei biomarcatori nel cancro polmonare
Nei tumori, e nella biologia umana in generale, gruppi multipli di biomarcatori (geni, proteine, microRNA, ecc) possono avere modelli di attività simili e quindi utilità clinica, aiutando la diagnosi, la prognosi o la previsione dell’utilità di un determinato trattamento. Per ogni sottotipo tumorale, si possono trovare un gran numero di questi gruppi di biomarcatori, ognuno con potere predditivo simile; tuttavia i metodi statistici e quelli basati sulla IA riescono ad identificarne uno solo da un determinato insieme di dati.
Noi abbiamo due scopi principali in MCM: 1) trovare buoni gruppi di biomarcatori per i tumori che stiamo studiando e 2) identificare come e perché questi biomarcatori formino questi utili gruppi, così da creare un approccio euristico che troverà tali gruppi per ogni malattia tumorale senza la necessità di mesi di calcolo su WCG. Il primo obiettivo ci fornirà non solo informazioni che, dopo la convalida sperimentale, potrebbero essere estremamente utili nella pratica clinica, ma, soprattutto, genererà dati che utilizzeremo per validare la nostra euristica.



Figura 1: Gruppi di proteine unite per interazioni similari e funzioni biologiche simili.


I gruppi multipli di biomarcatori esistono principalmente a causa della ridondanza e del “cablaggio” complesso del nostro sistema biologico: per esempio la rete umana di interazione proteina-proteina altamente interconnessa ci permette di vedere come le singole proteine svolgono diverse funzioni molecolari e, insieme, contribuiscono a specifici processi biologici, come mostrato nella Figura 1. Molte di queste interazioni si possono trasformare da “sane” a “malate” (portando, quindi a patologie come i tumori ed altre), influenzando, a loro volta, le funzioni di queste proteine. Attraverso queste analisi, miriamo a costruire modelli di questi processi, che a loro volta potrebbero essere utilizzati per progettare nuovi approcci terapeutici.
Due gruppi specifici di biomarcatori possono apparire diversi l'uno dall'altro, eppure funzionano in modo equivalente perché le proteine svolgono funzioni molecolari simili. Tuttavia, l'uso di questi gruppi di biomarcatori per la “stratificazione” del paziente potrebbe non essere semplice. Gruppi di biomarcatori, spesso, non sono convalidati da nuove coorti di pazienti o quando sono misurati da diverse analisi biologiche, e ci sono centinaia di possibili combinazioni da considerare. Alcuni gruppi di biomarcatori, per esempio, possono avere tutti i reagenti disponibili (per l’analisi di laboratorio), mentre altri devono essere sviluppati (o sono molto costosi); possono anche avere diversa robustezza, sensibilità e accuratezza, influenzando il loro potenziale come biomarcatori clinicamente utili.
A tutt’oggi, non esiste un approccio efficace per trovare tutti i gruppi validi di biomarcatori necessari per raggiungere l'obiettivo definito, come la previsione accurata del rischio del paziente o la risposta al trattamento.
Il primo obiettivo dell’MCM è di avere una più profonda comprensione delle “regole” del perché e del come le proteine interagiscono e possono essere combinate per formare un gruppo di biomarcatori, cosa essenziale per comprendere il loro ruolo e la loro applicabilità. Pertanto, stiamo utilizzando l'esclusiva risorsa computazionale di World Community Grid per esaminare sistematicamente il panorama di gruppi utili di biomarcatori per molteplici tipi di tumori e con diverse finalità (diagnosi e prognosi). In tal modo abbiamo stabilito un punto di riferimento per l'identificazione e la convalida dei biomarcatori dei geni tumorali. Allo stesso tempo, stiamo applicando metodi di apprendimento non supervisionati, come il clustering gerarchico alle proteine, che raggruppano per potere predittivo e funzione biologica.
La combinazione di questo clustering e dei pattern di World Community Grid ci consente di identificare cluster genici generalizzati che forniscono approfondimenti più precisi sullo sfondo molecolare dei tumori e danno luogo a gruppi più affidabili di biomarcatori di geni per la diagnosi e la prognosi del cancro. Attualmente, ci stiamo concentrando sui risultati della prima fase del set di dati sul cancro del polmone, che si sono concentrati su un'esplorazione sistematica dell'intero spazio di potenziali gruppi di biomarcatori a lunghezza fissa.



Figura 2: Flusso di lavoro della ricerca MCM-gene-modello-famiglia. I risultati dell'analisi della World Community Grid combinati con il clustering non controllato di geni, identifica un insieme di famiglie di modelli genetici, generalizzando i gruppi di biomarcatori. Infine, i risultati vengono valutati utilizzando noti biomarcatori del cancro e utilizzando annotazioni funzionali, come i percorsi di segnalazione, la funzione e i processi di ontologia genetica.


Come descritto sopra nella Figura 2, World Community Grid ha calcolato circa 10 miliardi di gruppi di biomarcatori selezionati in modo casuale, per aiutarci a capire la distribuzione delle dimensioni dei gruppi e delle combinazioni di biomarcatori che funzionano bene, che a loro volta utilizzeremo per convalidare approcci euristici. L'analisi ha mostrato che circa 45 milioni di gruppi di biomarcatori avevano un'alta capacità predittiva e superato la soglia di qualità. Questa valutazione ci fornisce un quadro dettagliato e sistematico di quali geni e gruppi genetici portano le informazioni più preziose per la diagnosi del cancro del polmone. L'aggiunta di dati sulla rete di interazione tra percorsi e proteine ci consente di interpretare e capire ulteriormente come e perché questi gruppi di biomarker funzionano bene, e quali processi e funzioni portino queste proteine.
Allo stesso tempo, abbiamo usato i dati del cancro del polmone per scoprire gruppi di geni simili: supponiamo che questi geni (o le proteine codificate) soddisfino funzioni biologiche simili o siano coinvolti negli stessi processi molecolari.



Figura 3: Valutazione del cluster (insieme di geni) gerarchico dei dati sul cancro ai polmoni, utilizzando il parametro di collegamento completo, per diversi numeri di gruppi indicati con il valore K (da 100 a 1000). Il primo grafico mostra il valore della silhouette - una metrica di qualità in questo raggruppamento, cioè la misura di quanto ogni oggetto si rapporta al suo cluster rispetto ad altri cluster. Il secondo grafico mostra la distanza inter- e intra-cluster e il rapporto tra distanza intra / inter cluster.


Per trovare gli appropriati algoritmi di clustering e il giusto numero di gruppi di geni (cluster) utilizziamo diverse misure per valutare la qualità di ogni singolo clustering. Ad esempio la figura 3 qui sopra mostra i risultati della valutazione del clustering gerarchico per diversi numeri di cluster: al fine di valutarne la qualità, abbiamo utilizzato il valore della sagoma/silhouette (metodo per valutare la coerenza all'interno di cluster di dati, ovvero la misura di quanto ogni oggetto si rapporta al proprio cluster rispetto ad altri cluster). Un alto valore della silhouette indica una buona configurazione di clustering, e l’immagine mostra un notevole aumento del valore della sagoma nei gruppi di 700 geni. Dal momento che questo indica un incremento significativo nella qualità, abbiamo selezionato successivamente questo cluster per ulteriori analisi.
Non tutte le combinazioni di funzioni biologiche (o la loro mancanza) porteranno allo sviluppo del cancro e saranno biologicamente importanti. Nella fase successiva, applichiamo una ricerca statistica per indagare quali combinazioni di cluster sono più comuni tra i biomarcatori ben preformanti, e quindi risultano in gruppi di geni o famiglie di modelli. Poiché è probabile che alcune famiglie di modelli genetici si verifichino anche a caso, utilizziamo l'analisi dell'arricchimento per garantire che la selezione contenga solo famiglie che si verificano significativamente più spesso di quelle casuali.
Nella fase successiva abbiamo convalidato le famiglie modello generalizzate selezionate, utilizzando un set indipendente di 28 set di dati sul cancro del polmone. Ognuno di questi studi riporta uno o più gruppi di biomarcatori di geni up-down o down-regolati che sono indicativi per il cancro del polmone.


Figura 4: Viene mostrata una selezione di famiglie di modelli ad alte prestazioni e il modo in cui sono supportate da 28 firme geniche precedentemente pubblicate. Ogni cerchio nella figura indica la forza del supporto: la dimensione del cerchio rappresenta il numero di cluster della famiglia che, laddove ci sia, è trovato significativamente più spesso nella firma di questo studio. Il colore del cerchio indica, invece, il valore medio calcolato per tutti i cluster di quella famiglia di modelli.



Figura 5: Una delle famiglie di pattern genetici più frequenti è una combinazione del cluste cluster 1, 7 e 21. Abbiamo annotato ogni cluster con i percorsi usando pathDIP e lo abbiamo visualizzato usando nuvole di parole (più grande è la parola/frase, più frequentemente si verifica). 


La visualizzazione della nuvola di parole indica che il cluster 7 è coinvolto in percorsi correlati ai GPCR (recettore accoppiato a proteine G) e ai NHR (recettori ormonali nucleari). Al contrario, i geni nel cluster 1 sono altamente arricchiti nell'EGFR1 (recettore del fattore di crescita epidermico) e nelle vie di regolazione traslazionale. Le mutazioni che influenzano l'espressione di EGFR1, una proteina transmembrana, hanno dimostrato di provocare diversi tipi di cancro, e in particolare il cancro del polmone (come abbiamo mostrato precedentemente in Petschnigg et al., J Mol Biol 2017; Petschnigg et al., Nat Methods 2014). Il cluster 21 indica, d’altro canto, un grosso coinvolgimento con i microRNA, come noi (ed altri) abbiamo dimostrato in passato (Tokar et al., Oncotarget 2018; Becker-Santos et al., J Pathology, 2016; Cinegaglia et al., Oncotarget 2016).
Le aberrazioni aumentano l'attività della chinasi di EGFR1, portando a iper-attivazione delle vie di segnalazione pro-sopravvivenza a valle e successiva divisione cellulare incontrollata. La scoperta di EGFR1 ha avviato lo sviluppo di approcci terapeutici contro vari tipi di cancro incluso il cancro del polmone. Il terzo gruppo di geni sono obiettivi comuni dei microRNA.



Figura 6: Valutazione di percorsi arricchiti per il cluster 1. Qui abbiamo utilizzato il nostro portale di analisi per l'arricchimento del pathway pubblicamente disponibile che si chiama pathDIP (Rahmati et al., NAR 2017). La rete è stata generata con il nostro strumento di visualizzazione e analisi della rete NAViGaTOR 3(http://ophid.utoronto.ca/navigator).


L'illustrazione finale valuta i 20 percorsi più significativi per il cluster 1. La dimensione dei nodi di percorso corrisponde al numero di geni coinvolti e la larghezza dei bordi corrisponde alla quantità di geni in sovrapposizione tra i percorsi: si può vedere che tutti i percorsi coinvolti nella traduzione sono altamente sovrapposti. I percorsi correlati all'mRNA formano un altro componente altamente connesso nel grafico: il percorso di EGFR1, in particolare, è fortemente sovrapponibile a molti altri percorsi, indicando che i geni che sono interessati da tali percorsi sono coinvolti in un meccanismo molecolare simile.

Sarcoma
Dopo il tumore polmonare e quello ovarico, ci focalizzeremo sul sarcoma. I sarcomi sono un gruppo eterogeneo di tumori maligni, relativamente rari e sono tipicamente categorizzati in base alla morfologia e al tipo di tessuto connettivo in cui si manifestano, inclusi grasso, muscoli, vasi sanguigni, tessuti cutanei profondi, nervi, ossa e cartilagini, comprendendo poco meno del 10% di tutti i tumori (Jain 2010). I sarcomi possono verificarsi ovunque nel corpo umano, dalla testa ai piedi, possono svilupparsi in pazienti di qualsiasi età (bambini compresi) e spesso variano in aggressività, anche all'interno dello stesso sottotipo di organo o tessuto (Honore 2015). Questo suggerisce che una descrizione istologia per organo o per tessuto non è sufficiente per una corretta e completa classificazione della malattia né aiuta nella selezione del trattamento migliore.
La diagnosi dei sarcomi pone un particolare dilemma, non solo per la loro relativa frequenza, ma anche per la loro diversità, con più di 70 sottotipi istologici e per la nostra insufficiente comprensione delle caratteristiche molecolari di questi sottotipi (Jain 2010).
In tal senso, recenti studi scientifici si sono concentrati sulle classificazioni molecolari dei sarcomi sulla base di alterazioni genetiche, come geni di fusione o mutazioni oncogeniche. Mentre la ricerca ha raggiunto importanti sviluppi nel controllo “locale” / salvataggio degli arti, il tasso di sopravvivenza per i sarcomi dei tessuti molli "ad alto rischio" (STS) non è migliorato in modo significativo, specialmente nei pazienti con un sarcoma grande, profondo e di grado elevato - stadio III (Kane III 2018).
Per questi tutti questi motivi, nella prossima fase dell'analisi della World Community Grid, ci concentreremo sulla valutazione del background genomico del sarcoma. Utilizzeremo diverse informazioni e tecnologie di sequenziamento per ottenere una conoscenza più ampia tra i diversi livelli di aberrazioni genetiche e le implicazioni regolative. Forniremo una descrizione più dettagliata dei dati e degli incentivi nel prossimo aggiornamento.

Inviato: 11/09/2018 13:38 da kidkidkid3 #128992
Avatar di kidkidkid3
Grazie per il lavoro che fai, senza piaggeria ... ho divulgato la tua traduzione a parenti ed amici, sperando che serva di stimolo per far aumentare il numero di adepti a questa forma di filantropia.
K.
Inviato: 10/09/2018 22:49 da boboviz #128990
Avatar di boboviz
Come sempre la traduzione non è stata semplicissima (soprattutto per via dei termini tecnici). Ho cercato di inserire link a spiegazioni dove pensavo servissero. Fatemi sapere se ci sono errori e/o se servono ulteriori chiarimenti.

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Inviato: 09/07/2018 10:59 da zioriga #128758
Avatar di zioriga
Il nuovo discorso è riferito a coloro che intendono mettere a diposizione il loro dispositivo in funzione del settore di ricerca e non del singolo progetto.

In altre parole l'attività di BOINC rimane per chi come noi "vecchi" e un po smanettoni che possono controllare con maggior assiduità l'andamento dei singoli progetti, mentre la nuova procedura, che dovrebbe considerarsi più un "account manager", è rivolta a un settore della popolazione che vuole solo "investire" in un settore di ricerca, e non perdersi dietro a smanettare su ogni singolo progetto .

Il discorso delle code è sempre gestito da BOINC con le sue logiche

PS Può darsi che questo nuovo account manager provveda a "ciclare" sui vari progetti di ogni settore di ricerca
Inviato: 09/07/2018 09:29 da boboviz #128757
Avatar di boboviz

zioriga ha scritto: il discorso diventa innovativo se si considera che, nelle intenzioni degli sviluppatori di BOINC, da parte di chi sviluppa i progetti, non dovrebbe più essere necesario un grosso lavoro di implementazione e manutenzione di server e quant'altro.

E fin qui potrebbe anche andarmi bene.

Ciò dovrebbe portare allo sviluppo di programmi scientifici anche di "breve" durata (dell'ordine di mesi e non di anni). Per esempio il caso di tesi di laurea che, come tali hanno, e devono avere, breve durata, con questo nuovo approccio diventerebbero subito automaticamente distribuiti sulla piattaforma BOINC.

Per me rimane sempre un problema di fondo: con che criteri viene stabilita la "priorità" delle code? Un progetti minore finisce in coda ad uno maggiore??
Inviato: 28/05/2018 07:33 da zioriga #128499
Avatar di zioriga

Sulle stats verrà vista come un unico progetto, meglio quindi per le classifiche.


su questo non lo so come sarà
vedremo appunto come si svilupperà
dovrei dire però che dovrebbe configurarsi (e così è se si va a vedere sotto Tools->Use Account Manager) come un account manager del tipo BAM e Gridrepublic

Non so quanti già utilizzino questi account manager
Inviato: 27/05/2018 17:10 da ReLeon #128495
Avatar di ReLeon

zioriga ha scritto: Per chi vuole incominciare a conoscere la futura evoluzione/implementazione di BOINC può provare a dare un'occhiata a
scienceunited.org/


PS
tanto per chiarire: questa "Science United" è un nuovo account manager che "raccoglie" progetti sotto categorie (astronomia, matematica fisica, biologia, ecc. ecc. ) in modo tale per cui l'utente sceglie solo la categoria che gli interessa e il gestore lo iscriverà automaticamente ai progetti di quella categoria.
il discorso diventa innovativo se si considera che, nelle intenzioni degli sviluppatori di BOINC, da parte di chi sviluppa i progetti, non dovrebbe più essere necesario un grosso lavoro di implementazione e manutenzione di server e quant'altro.
Ciò dovrebbe portare allo sviluppo di programmi scientifici anche di "breve" durata (dell'ordine di mesi e non di anni). Per esempio il caso di tesi di laurea che, come tali hanno, e devono avere, breve durata, con questo nuovo approccio diventerebbero subito automaticamente distribuiti sulla piattaforma BOINC.


Che bello, una piattaforma per la scienza direttamente implementata da Boinc. Sulle stats verrà vista come un unico progetto, meglio quindi per le classifiche.
Sarà interessante vedere come funzionerà, se ci sarà una categoria a parte.
Inviato: 27/05/2018 10:34 da zioriga #128490
Avatar di zioriga
Per chi vuole incominciare a conoscere la futura evoluzione/implementazione di BOINC può provare a dare un'occhiata a
scienceunited.org/


PS
tanto per chiarire: questa "Science United" è un nuovo account manager che "raccoglie" progetti sotto categorie (astronomia, matematica fisica, biologia, ecc. ecc. ) in modo tale per cui l'utente sceglie solo la categoria che gli interessa e il gestore lo iscriverà automaticamente ai progetti di quella categoria.
il discorso diventa innovativo se si considera che, nelle intenzioni degli sviluppatori di BOINC, da parte di chi sviluppa i progetti, non dovrebbe più essere necesario un grosso lavoro di implementazione e manutenzione di server e quant'altro.
Ciò dovrebbe portare allo sviluppo di programmi scientifici anche di "breve" durata (dell'ordine di mesi e non di anni). Per esempio il caso di tesi di laurea che, come tali hanno, e devono avere, breve durata, con questo nuovo approccio diventerebbero subito automaticamente distribuiti sulla piattaforma BOINC.
Inviato: 25/05/2018 12:34 da boboviz #128466
Avatar di boboviz

zioriga ha scritto: In effetti sul fronte android non mi sembra ci sia stata una versione u po più decente


Almeno se ne rendono conto, vedendo il programma dell'hackfest al prossimo boinc meeting:

How to upgrade server code when you have mods
Credit
Unit and end-to-end tests.
OpenCL apps on Android
Tutorial on porting apps to Android.
Tutorial on deploying VM apps.
Improve diagnostic tools for VM apps.
Discuss how to reduce client impact; e.g. figure out how to suspend computing while a movie is playing.
Brainstorm on the Android GUI.
Login with Google/Facebook

Inviato: 23/05/2018 13:39 da zioriga #128443
Avatar di zioriga
La 7.12, dovrebbee ssere quella che "rivoluzionerà" l'utilizzo di BOINC.
dovrebbe permettere l'iscrizione a "Science United" di cui si hanno ancora poche info, ma dovrebbe essere un contenitore dove confluiranno applicazioni di tipo "più leggero" (non del tipo di SETI o Einstein e altre)
In altre parole anche applicazioni la cui durata può essere stimata in pochi mesi e per le quali non necessita la creazione di siti e quant'altro.
Le info sono ancora vaghe ma probabilmente all'utente come noi, si dovrà solo scegliere la "categoria" per la quale si vuole scaccolare (matematica, astronomia, biologia, ecc. ecc.)
Dovrebbe però rimanere anche la modalità solita con cui stiamo utilizando BOINC.

Queste sono le notizie che so, speriamo non ci siano grossi stravolgimenti
Inviato: 23/05/2018 09:54 da Buro87 #128442
Avatar di Buro87

zioriga ha scritto: io, pur essendo alpha tester, confesso di non aver ancora testato questa verione, penso la installerò verso fine settimana.

è però notizia di poche ore fa che la nuova versione (la 7.12 quella più innovativa e più rivoluzionaria) sara presto in fase di test.


Vedrò/vedremo queste novità


io l'ho installata ieri e per ora nessun problema
Non ho trovato info sulla versione 7.12. Che migliorie dovrebbe apportare?
Inviato: 22/05/2018 14:21 da zioriga #128439
Avatar di zioriga
In effetti sul fronte android non mi sembra ci sia stata una versione u po più decente
Inviato: 22/05/2018 12:26 da boboviz #128438
Avatar di boboviz

zioriga ha scritto: è però notizia di poche ore fa che la nuova versione (la 7.12 quella più innovativa e più rivoluzionaria) sara presto in fase di test.
Vedrò/vedremo queste novità


Mi accontenterei di un client android decente...
Inviato: 22/05/2018 10:05 da boboviz #128434
Avatar di boboviz

sabayonino ha scritto: il link alla 7.10.2 è questo post
l'altro porta alla prima pagina (o primo post , 7.9.2)


Bisogna scorrere la pagina per vedere le modifiche tra le versioni.
Il link del download è nella home page.
Inviato: 22/05/2018 06:22 da zioriga #128433
Avatar di zioriga
io, pur essendo alpha tester, confesso di non aver ancora testato questa verione, penso la installerò verso fine settimana.

è però notizia di poche ore fa che la nuova versione (la 7.12 quella più innovativa e più rivoluzionaria) sara presto in fase di test.


Vedrò/vedremo queste novità
Inviato: 21/05/2018 22:30 da sabayonino #128430
Avatar di sabayonino
il link alla 7.10.2 è questo post
l'altro porta alla prima pagina (o primo post , 7.9.2)
Inviato: 21/05/2018 21:57 da boboviz #128429
Avatar di boboviz
Stasera lo scarico e lo provo...

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Fin dal nostro ultimo post, abbiamo condotto un esperimento di diffrazione a raggi-X con uno dei nostri cristalli proteici. Siamo stati fortunati che i cristalli di proteine hanno prodotto dati di diffrazione di alta qualità e che, da questi dati, siamo riusciti a risolvere la prima struttura in cristallo di una proteina progettata dai giocatori di Foldit: una corrispondenza quasi esatta alla struttura progettata! Di seguito spieghiamo un po' di più sulla diffrazione a raggi X, mentre in un post successivo esamineremo più dettagliatamente la struttura finale.
Per prima cosa, il cristallo proteico viene raccolto dalla goccia usando un piccolo anello di nylon, di circa 0,3 mm di diametro. I cristalli di proteine sono spesso molto fragili, per cui “prendere al lazo” il cristallo richiede una mano costante (come, per esempio, nel dosaggio ottimale del caffè). Anche nell’asola, il cristallo è ancora immerso nella soluzione acquosa, con la tensione superficiale che contribuisce a mantenere il cristallo nell’asola. L’asola viene rapidamente sommersa in azoto liquido, ad una temperatura di circa -200 ° C, che spegne la maggior parte del movimento termico delle molecole nel cristallo.



Una volta congelato, il nostro cristallo è montato su un braccio robotico che posiziona il ciclo nel percorso a raggi X. Durante l'esposizione ai raggi X, il cristallo viene mantenuto sotto un flusso costante di azoto liquido per limitare l'aumento della temperatura nel cristallo: i raggi X hanno un'elevata energia e solo così, con il freddo, un cristallo di proteine può sopportare così tanta esposizione ai raggi prima di cominciare a degradarsi. Il reticolo della proteina potrebbe disintegrarsi a causa dell'aumento del movimento termico delle singole molecole proteiche, oppure i raggi X potrebbero innescare reazioni chimiche all'interno della proteina, distorcendo la sua struttura.
I raggi X sono, semplicemente, un tipo di radiazione elettromagnetica con una lunghezza d'onda molto breve - in questo caso circa un angstrom. In un esperimento di diffrazione a raggi X, è importante che tutte le radiazioni abbiano esattamente la stessa lunghezza d'onda e si concentrino in un fascio molto stretto. Con il nostro cristallo montato nel percorso del fascio a raggi X, un rivelatore di raggi X è posizionato dietro il cristallo e misura i raggi incidenti dopo questi hanno colpito il cristallo e sono diffratti dagli elettroni delle molecole proteiche. A causa della disposizione regolare degli atomi nel cristallo proteico, i raggi X diffratti subiscono interferenze “costruttive” in particolari direzioni: questo si verifica quando due "fette" equivalenti del cristallo sono orientate per coincidere con la lunghezza d'onda dei raggi X. Ovunque si verifichi un'interferenza costruttiva, il rilevatore registra un segnale particolarmente intenso, mostrato come punto scuro sull'immagine qui sotto; presi insieme questi punti comprendono un modello di diffrazione.


Questo sopra è un modello di diffrazione di raggi X di un cristallo proteico. Nell’inserto a destra, possiamo vedere che alcuni punti sembrano avere dei duplicati che sono leggermente deviati: questo indica che ci sono attualmente due cristalli identici nel percorso del raggio, orientati in maniera leggermente diversa. Molto probabilmente, il cristallo si è “fratturato” in due durante il congelamento (fortunatamente il software di elaborazione delle immagini che utilizziamo è abbastanza sofisticato da correggere questo problema).
La distanza e la posizione dei punti è governata dalla dimensione e dalla forma della “cellula unitaria” del cristallo, l’unità ripetuta che costituisce il cristallo. L'intensità di ogni punto è determinata dalla distribuzione degli elettroni all'interno della cellula unitaria (cioè le posizioni degli atomi nella proteina). Ogni atomo della cellula unitaria contribuisce ad ogni punto nello schema di diffrazione. Se si potesse cambiare la densità degli elettroni intorno ad un solo atomo della proteina cristallizzata, questo cambierebbe l'intensità di ogni punto nel modello di diffrazione!
Si noti che le macchie più lontane dal centro del rivelatore tendono ad essere meno intense: i punti più lontani contengono dati di maggior risoluzione circa la densità elettronica della proteina. Se aggiustiamo il contrasto di questa immagine, si possono individuare macchie vicino al bordo del rivelatore: questa proteina diffrange i raggi X ad una risoluzione limite di 1,2 amstrong! In una mappa di densità di elettroni derivata da questi modelli di diffrazione, dobbiamo essere in grado di distinguere le posizioni di singoli atomi.


Se il cristallo viene ruotato rispetto al fascio a raggi X, si osserverà un altro modello di diffrazione, poiché un nuovo orientamento produce interferenze costruttive in direzioni diverse. Di solito misuriamo un nuovo modello di diffrazione a intervalli di rotazione di 0,5 gradi, eventualmente ruotando il cristallo per un totale di 180 gradi (a volte meno per cristalli altamente simmetrici) al fine di raccogliere un set di dati completo. Questo set di dati è stato raccolto con un rivelatore all'avanguardia che può misurare i singoli fotoni; la raccolta di un set di dati completo non richiede più di qualche minuto. Nei "primi giorni" della cristallografia delle proteine (gli anni 60), per raccogliere un set di dati completo poteva richiedere un intero giorno!
La lavorazione e l'interpretazione di questi modelli di diffrazione dei raggi X è una procedura complessa e molto tecnica, e non lo approfondiremo qui. Ma sia sufficiente dire che i dati di diffrazione dei raggi X hanno rivelato una struttura cristallina piena e ad alta risoluzione di questa proteina progettata dai giocatori di Foldit!


Congratulazioni a Waya, Galaxie, e Susume che hanno contribuito alla soluzione del Puzzle 1297! Tutti i giocatori dovrebbero controllare Puzzle 1384 per esplorare la raffinata mappa di densità elettronica da questi dati e vedere se è possibile ripiegare la sequenza proteica nella sua struttura di cristallo! Faremo seguire, poi, un confronto più dettagliato del modello progettato e della struttura cristallina finale.


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Il tool Blueprint
Questo articolo introduce un nuovo tool per Foldit: il pannello Blueprint visualizza la sequenza di aminoacidi e la struttura secondaria della vostra proteina. Per impostazione predefinita, ogni lettera della sequenza è colorata in base alle torsioni φ e ψ (angoli diedri) in quella posizione nella struttura, seguendo lo stesso schema di colorazione ABEGO utilizzato dalla mappa di Rama (Rama Map). Al di sopra della sequenza, uno schema di struttura secondaria riflette l'assegnazione di fogli e eliche ad ogni posizione. Il pulsante “Auto Struttura” rileverà i fogli e le eliche e creerà le appropriate assegnazioni della struttura secondaria.
Il pannello Blueprint è accompagnato dal pannello “Costruisci i blocchi” (BuildingBlocks). I blocchi di costruzione rappresentano schemi discreti della struttura centrale delle proteine, che possono essere applicati alla vostra struttura proteica. I blocchi di costruzione forniti qui corrispondono a congiunzioni specifiche che sono frequentemente osservate nelle proteine naturali (erano precedentemente note come "Congiunzioni Ideali" nella mappa di Rama). Tutti i blocchi di costruzione sono destinati a collegare direttamente elementi di una struttura secondaria, con un foglio o una elica da entrambi i lati: l’uso appropriato di un blocco di costruzione dipende da questo contesto secondario. Ad esempio, un blocco di costruzione elica-foglietto avrebbe una buona connessione tra una elica alla posizione 20 e un foglio nella posizione 23, ma non funzionerebbe bene se le posizioni tra spirale e foglio fossero invertite.



Basta cliccare e trascinare un blocco di costruzione nel pannello Blueprint per applicare il blocco di costruzione alla struttura: I blocchi di costruzione applicati rimarranno delineati nel pannello Blueprint. I blocchi costruttivi applicati continueranno a esercitare vincoli di torsione ovunque siano posizionati: questi vincoli si comportano come “elastici” per torsioni φ e ψ e cercheranno di mantenere i residui vicino alla forma originale del blocco di costruzione, ogni volta che si utilizza il tool “Wiggle”.
E’ sufficiente cliccare e trascinare un blocco di costruzione fuori dal pannello Blueprint per rimuovere il blocco di costruzione: questo rimuoverà anche i vincoli torsionali associati. E’ consigliabile lasciare i blocchi di costruzione e i vincoli torsionali mentre si continua a ripiegare la proteina. Il pannello “Costruzione blocco” contiene due blocchi di costruzione speciali accanto al menu contestuale: un blocco è tutta-elica ed un altro è tutto-foglietto. Questi speciali blocchi di costruzione possono essere collocati sul pannello Blueprint per formare residui in eliche ideali e fogli ideali (non esercitano vincoli torsionali e scompaiono immediatamente dopo l'applicazione).
Il pannello Blueprint sarà abilitato in puzzle di progettazione specifici: sarà accessibile dal menù “Azione” nell’interfaccia originale o dal menù principale nella Selezione Interfaccia.

Maggiori informazioni sul tool Blueprint


Questa sezione è stata aggiunta per rispondere ad una domanda di un giocatore:
È stato sottolineato che la rimozione dei vincoli dello strumento Blueprint verso la fine consente di migliorare notevolmente il punteggio. Stando così le cose, perché sembra “controintuitivo”? – gitwut

Prima di rispondere a questa domanda, vorremmo fare un piccolo approfondimento sul “dietro le quinte” dello strumento Blueprint.
Antefatto:
Ci sono due motivazioni dietro lo strumento Blueprint: il primo è, semplicemente, quello di rendere le "congiunzioni ideali" più accessibili ai giocatori. Il filtro “Congiunzioni Ideali” ha aiutato enormemente la progettazione di Foldit, e i recenti disegni top-score hanno tutti congiunzioni eccellenti. Tuttavia, sembrava che i giocatori avessero bisogno di fare molto lavoro per soddisfare quel filtro. Speriamo che lo strumento Blueprint abbia reso più facile (soprattutto per i principianti) soddisfare il filtro “Congiunzioni Ideali”.
La seconda motivazione per lo sviluppo dello strumento Blueprint è stato quello di fornire un processo di progettazione alternativo: alcuni di noi (amministratori) sospettano che cattive dorsali di Foldit siano il risultato di un ciclo aggressivo nelle strategie di gioco medio o tardo. Ad esempio, si supponga di progettare una proteina e si decida di formare congiunzioni alla fine: dal momento in cui crei le congiunzioni, puoi già “cementare” le tue eliche e i tuoi foglietti ed ottimizzare l’assemblaggio principale della tua proteina e, di conseguenza, la dorsale non avrà molta flessibilità per ricostruire le congiunzioni. I punti terminali di due fasce beta confinanti possono essere posizionati in modo tale che non ci sia una congiunzione stabile per collegarli: utilizzare in maniera “aggressiva”, il tool Rebuild/Remix, per forzare una unione tra punti terminali incompatibili è simile a martellare un piolo quadrato in un foro rotondo. Sarà impossibile chiudere  la congiunzione senza compromettere la geometria della dorsale. Avevamo sperato che lo strumento Blueprint potesse essere utilizzato all'inizio del processo di progettazione (per costruire rapidamente una bozza "sana" di un disegno), la quale progettazione potrebbe essere gradualmente ottimizzata senza compromettere la geometria della dorsale.

I vincoli di torsione nel “Costruisci i blocchi”.
Per rispondere alla domanda di Gitwut, i blocchi costruttivi includono i vincoli di torsione: questi vincoli forzano un residuo in una certa regione della mappa di Ramachandran —come gli elastici (che rappresentano i vincoli di distanza) forza due residui ad essere ad una certa distanza l’uno dall’altro. Quando i vincoli sono presenti, lo “scuotimento” non produrrà punti in maniera rapida, ma la soluzione cercherà di seguire i vincoli. In linea di massima, i vincoli permettono di reindirizzare lo scuotimento verso il risultato desiderato sacrificando, di solito, i guadagni a breve termine per trovare, in ultima analisi, un modello migliore.
Posizionare una congiunzione “BuildingBlock” sul pannello Blueprint introduce vincoli di torsione nei residui della stessa (altrettanto, la rimozione del BuildingBlock rimuove i vincoli): i vincoli di torsione sono destinati a preservare la congiunzione mentre un giocatore sviluppa il resto del suo disegno. I vincoli sono necessari in questo caso perché la funzione di energia Foldit non necessariamente favorisce questo tipo di congiunzioni (non capiamo ancora appieno, infatti, perché le congiunzioni di BuildingBlock siano così prevalenti nelle proteine naturali). Queste possono essere favorite per ragioni che non sono esplicitamente modellate nella cinetica di ripiegamento di Foldit o siano dovute ad effetti entropici più complessi (al contrario, le eliche e i foglietti sono naturalmente stabilizzati dalle forze del legame di idrogeno, che sono catturate dalla funzione di energia Foldit). Senza i vincoli di torsione, “scuotimento” è incline a cancellare la congiunzione BuildingBlock a favore di guadagni energetici più piccoli. Abbiamo inteso che i giocatori potessero mantenere i vincoli per preservare le congiunzioni BuildingBlock fino a quando un progetto in corso non si fosse risolto in una maturazione piuttosto avanzata, eliminando poi i vincoli per il perfezionamento del finale gioco.



Per rendere le cose ancora più complicate, osserviamo che abbiamo regolato manualmente come vengono applicati i BuildingBlocks tramite il pannello Blueprint: quando si trascina un BuildingBlock sul pannello Blueprint e lo scheletro della proteina si mette “in posizione”, questa forma iniziale "aggiustata" è solo una approssimazione della forma ottimale della congiunzione. Quando questa si attiva, i vincoli di torsione trascinano la dorsale nella sua forma ottimale, che può essere leggermente diversa dalla forma iniziale regolata (questo è particolarmente evidente per i blocchi β-fermaglio). Ciò è dovuto al fatto che le congiunzioni BuildingBlock sono derivate da proteine naturali, che non dispongono mai di eliche e foglietti perfettamente ideali. Se si dovessero applicare le congiunzioni ottimali di BuildingBlock ai fasci beta ideali di Foldit, i filamenti beta ideali non sarebbero allineati per formare legami di idrogeno (figura A, sopra). Per rendere il tool più user-friendly, abbiamo aggiustato i BuildingBlock ottimali in modo che le congiunzioni-fermagli siano compatibili con i foglietti ideali di Foldit. Quindi, una forcella di BuildingBlock inizialmente blocca due filamenti perfetti in un allineamento perfetto (Figura B); il successivo Wiggling permetterà che i fili beta si flettano leggermente, in modo che il loop BuildingBlock possa rilassarsi nella sua forma ottimale (Figura C).
Tra parentesi, alcuni astuti giocatori di Foldit hanno notato che la collezione BuildingBlocks manca di una β-forcella BAAB, che è un loop stabile spesso trovato in natura: questo loop induce una deformazione significativa dei filamenti beta adiacenti. Per quanto noi progettisti di Foldit abbiamo provato, non siamo riusciti a regolare il BuildingBlock BAAB, in modo che fosse ragionevolmente compatibile con i foglietti beta ideali di Foldit, e quindi quel particolare loop è stato omesso dalla collezione BuildingBlocks.

C’è un “percorso” per il ripiegamento naturale? – Bruno Kestemont
Questa è una eccellente domanda, ma sfortunatamente non esiste una risposta semplice. Il percorso di piegatura, talvolta discusso come "cinetica del ripiegamento", descrive come una proteina denaturata (struttura lineare) transita nella sua piega nativa (struttura tridimensionale) nel corso del tempo. In generale, i percorsi di ripiegamento sono poco compresi, ma questa è un’area di intensa ricerca (infatti, il nostro David Baker ha cominciato a studiare la cinetica delle proteine negli anni 90!). La maggior parte di noi che lavora con Foldit o Rosetta non pensa molto ai percorsi di ripiegamento (come ha detto un collega, "A chi interessa?"): sosteniamo fortemente l'ipotesi che una catena di aminoacidi avrà naturalmente la sua struttura energetica più bassa (vedi il dogma di Anfinsen) e non ci preoccupiamo troppo del percorso necessario per arrivarci. In altre parole, siamo più interessati a come un sistema proteico si comporti in equilibrio; come il sistema raggiunga esattamente l’equilibrio è un’altra questione.
Teoricamente:
La maggior parte delle persone concorda sul fatto che le interazioni forti, locali (ad esempio i legami idrogeno a corto raggio che stabilizzano le alfa-eliche) si formeranno e che, invece, le interazioni deboli, non locali si formeranno più lentamente (esempio, l’abbinamento di filamenti beta tra residui distanti).
Sperimentalmente:
Molte piccole proteine sembrano piegarsi attraverso un meccanismo concertato, a due stati: si potrebbe immaginare che una proteina sia tradotta completamente dal ribosoma e che esista, per breve tempo, come una “bobina casuale” in soluzione prima di piegarsi tutta in una volta in una piega stabile. Noi osserviamo tali proteine in soli due stati: completamente dispiegate o completamente ripiegate. Questo è lo scenario più probabile per i tipi di piccole proteine (<150 residui) che si incontrano nei puzzle di Foldit.
Le proteine più grandi sembrano seguire vie più complesse, con percorsi multi-stato. In alcuni casi, possiamo osservare popolazioni multiple di proteine che esistono in vari, discreti stati di “pieghevolezza”. Molte di queste proteine si piegano anche in co-traslazione nella cellula, in modo che il N-terminale della proteina possa essere completamente piegato prima che il ribosoma finisca traducendo il C-terminale.


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Rimescolare e inserire Frammenti
Inserimento frammenti
Un Frammento è un modello per un pezzo della dorsale proteica e può essere di qualsiasi dimensione. Un frammento di dimensione 3 sarà una forma per 3 residui, uno di 9 per 9 residui.  Quando si inserisce un frammento, si copia la forma di quel frammento in un pezzo della dorsale: pensatelo come ad un copia/incolla di un pezzo sulla dorsale. Qui sotto si possono vedere 3 diversi frammenti (in turchese) che sono stati copiati dallo strumento Remix sulla dorsale.




La collezione di frammenti che si copiano/incollano viene chiamata libreria di frammenti: vorremmo che la nostra libreria di frammenti fosse riempita con i migliori frammenti possibili - frammenti di cui noi siamo fiduciosi sono buone forme che daranno alle nostre pieghe le maggiori probabilità di successo.
Quindi, da dove viene la nostra libreria? Spesso il miglior approccio al ripiegamento proteico (o a qualsiasi altra cosa, in realtà) è prendere qualcosa che funziona e riutilizzarlo.  Abbiamo migliaia di proteine dalla natura, di cui conosciamo la forma e siamo certi che queste forme funzionano perché ne abbiamo le prove fisiche. Osservando queste forme note, possiamo cercare frammenti comuni in molte di queste proteine naturali: prendiamo questi frammenti e ci costruiamo la nostra libreria. Poi, quando qualcuno ha bisogno di una forma per una sezione di dorsale, guardiamo nella nostra libreria e troviamo frammenti che possiamo copiare/incollare nella nostra proteina. Lo strumenti che fa questa ricerca e il copia/incolla si chiama “raccoglitore di frammenti” (fragment picker).

Il "raccoglitore di frammenti" di Foldit
Lo strumento Ricostruire (Rebuild) è stato il primo ed originale raccoglitore di frammenti, prendendoli da una libreria di frammenti di dimensione 3: quando si utilizza lo strumento su un pezzo della dorsale, lui sceglie un sotto-pezzo della dimensione 3 all’interno della selezione, controlla un frammento e lo copia/incolla nella proteina.
Ci sono, però, due problemi con questo strumento. Il primo è che, avendo solo frammenti di dimensione 3, se si vogliono frammenti più grandi bisogna combinare tra di loro vari frammenti piccoli, cosa che, scientificamente, è meno valida. Il secondo (e più grande) problema è che lo strumento Ricostruire non è molto preciso su quali forme scegliere: è sufficiente chiedere frammenti di dimensione 3 e lo strumento li fornisce*. Poi lo strumento è costretto a fare molto lavoro dietro le scene per cercare di rendere inseribili i frammenti nella sezione stabilita.
Qui si possono vedere i frammenti reali che Rebuild sta cercando di inserire (nessun “dietro le quinte” sta lavorando per renderlo adatto) mettendo un punto di taglio ad un'estremità della selezione e disattivando le forze del punto di taglio. Si guardi al risultato qui sotto:



Come si può vedere, questi frammenti non si adattano molto bene. La banda blu rappresenta il divario tra dov’è l’endpoint e dove dovrebbe essere in realtà. L'unico modo per renderli "in forma" richiede di distruggere il frammento originale nel processo.  Lo strumento Remix cerca di risolvere entrambi questi problemi. In primo luogo la biblioteca di frammenti ha frammenti di dimensioni da 3 a 9. Secondo, e più importante, quando si chiede un frammento con Remix, lui cerca un frammento che si inserisca in maniera naturale tra le estremità della selezione.
Ecco alcuni risultati di Remix senza nessuna modifica dopo l’inserimento:



Tutti questi frammenti sono adatti: la fascia gialla mostra che il punto di taglio è già abbastanza vicino da poter essere chiuso. In realtà, abbiamo ancora "corretto" i frammenti di Remix, ma ora hanno solo bisogno di un piccolo aggiustamento, quindi il frammento è lasciato praticamente intatto.
Questo significa che il tool è molto migliore nel lasciare i giocatori con frammenti scientificamente validi.
*Il Rebuild prende la sequenza della dorsale e della struttura secondaria quando si effettua una ricerca, ma non sono disponibili informazioni sulla conformazione.

Usare il nuovo Remix - Mescolare attraverso l’interfaccia grafica
Per usare il Remix su un pezzo di dorsale, selezionare il pezzo e cliccare il bottone Remix (o, nell’interfaccia originale, click con il pulsante destro e poi cliccare sul bottone Remix – apparirà il popup dell’interfaccia Remix).




Si osservi l’interfaccia qui sopra. Innanzitutto ci sono le frecce destra e sinistra: queste permettono di passare attraverso i vari frammenti che Remix ha trovato per questa selezione. E’ possibile vedere quale frammento si sta osservando nella casella di testo sotto i pulsanti. Il primo frammento è sempre quello con cui si parte prima di usare lo strumento Remix e non cambierà nulla della struttura.
Il pulsante di stop serve per accettare il frammento attualmente visualizzato. È inoltre possibile utilizzare il pulsante di arresto nell'angolo superiore sinistro dello schermo e avrà lo stesso effetto.
Accanto al testo che mostra quale frammento si è selezionato, è possibile vedere un punteggio: questo punteggio permette di farsi una idea del punteggio dei frammenti senza dover chiudere lo strumento e scuotere la selezione. Occorre ricordare che questa è solo una stima approssimativa, ed è utile per un confronto relativo dei risultati: il punteggio finale, probabilmente, sarà diverso da quello visualizzato qui.
Infine abbiamo il pulsante “Più”: questo darà l’accesso alla funzionalità di salvataggio. Quando premuto, comparirà questo messaggio.

Dopo aver salvato, si può premere il bottone per tornare al frammento: premendo il pulsante “Più” per un ulteriore frammento, darà la possibilità di un salvataggio veloce nello slot, sovrascrivendo quello esistente. E’ possibile anche premere il pulsante “Stop”(che ha sostituito il “Più”) per cancellare il salvataggio veloce.

Quando si hanno tutti i frammenti desiderati, premere “Stop” e questi frammenti saranno disponibili nello slot per il salvataggio veloce. Cliccare Ctrl-1 e Ctrl-8 per avere accesso.


Rimescolamento via Script
Lo strumento può essere usato anche via scripts. Ecco un breve tutorial di come usarlo:
Per avviare la funzione, usare il comando

structure.RemixSelected(start_quicksave, num_results)

Quando si esegue questa funzione, verrà rimescolata la vostra selezione e posizionata fino al num_results dei diversi risultati nello slot di salvataggio veloce, cominciando uno slot start_quicksave: questo restituirà il numero di risultati che erano stati inseriti (dei volontari ci hanno fatto notare che li avrebbero voluti visibili).
Un esempio:

print(structure.RemixSelected(5, 3))

Se ci sono 3 o più risultati, stamperà “3” e collocherà il risultato negli slot di salvataggio veloce 5,6 e 7. Se ci sono due risultati disponibili, stamperà “2” e il risultato sarà solo negli slot 5 e 6.

Consigli generali
La raccolta di frammenti è utilizzata nel miglior modo per individuare i loop della proteina. Le forme del loop variano molto di più rispetto ad altre strutture secondarie, e quindi trovare un buon loop è più difficile e l'utilizzo di frammenti effettivi da proteine reali diventa più importante.
In generale è meglio usare frammenti più grandi, dal momento che questo offre un pezzo di buona dorsale migliore in una maniera che molti più piccoli rimescolamenti non riescono. Non si faccia troppo affidamento nel punteggio stimato mostrato nell'interfaccia utente Remix: le differenze di meno di 100 punti non sono molto significative.
Nel caso in cui lo strumento non trovi nulla, provare a selezionare un residuo in più o uno in meno in entrambi i lati della selezione: spesso questa mossa sarà sufficiente per dare una migliore gamma di risultati. E’ abbastanza facile farlo nella Interfaccia Selezione, ma richiede che siano riassegnati alcune strutture secondarie nell’Interfaccia Originale.
Alla fine, dopo aver inserito un frammento, ogni cambiamento alla sezione allontanerà dal frammento: è meglio trovare un frammento che richiede modifiche minime al progetto finale.



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Foglietti e Barili/Botti


Ci è stato chiesto da alcuni giocatori qualcosa circa i componenti strutturali che differenziano i foglietti beta e le “barili/botti” beta. Questa pagina è per rispondere a queste curiosità.

Conformazione “a botte/barile” della proteina Porina (nella Salmonella)


Domanda da Brow42:
Recentemente abbiamo avuto un puzzle di progettazione che preferiva i foglietti. Alcuni giocatori hanno, poi, fatto un “sandwich” di foglietti e alcuni dei barili beta. Abbiamo tutti fabbricato, alla fine, nuclei idrofobici. Ma quale componente strutturale nelle proteine reali conduce ad una soluzione o all'altra?

 

Sandwitch Beta (Tenascina-C)


Risposta di bkoep:
Non sono un esperto, ma posso dirti quello che so….e forse posso trovare un altro scienziato del BakerLab che ci segua. In molti barili beta, ci sono posizioni chiave che adottano le conformazioni irregolari della dorsale per rimodellare il foglietto beta. Alcune posizioni adottano un "rigonfiamento beta", in cui un residuo supplementare viene inserito tra due residui di uno filamento beta. Nella sequenza primaria, questo residuo interromperebbe il normale schema dell’alternanza di residui polari e non polari. Ci sono anche posizioni di "Glicine kick" (immagine sotto), in cui un residuo di glicina deforma il foglio beta, adottando una conformazione sfavorevole per altri amminoacidi. Nelle proteine “beta sandwich” (e in molte altre strutture con fogli beta), i "fili sul bordo" di un foglio beta sono spesso bagnati con residui polari sul lato rivolto verso il nucleo del foglietto (normalmente non polare). A volte questi sono residui come il TYR, che ha una regione idrofobica che può contribuire all'imballaggio del nucleo, nonché un atomo polare che può estendersi in solvente per fare legami di idrogeno.

Beta Botte


Completa la risposta Anastassia Vorobieva, PhD:
Come sottolineato da bkoep, la presenza della glicina nel mezzo del foglietto beta (che è raro nei beta “sandwitch”), la posizione di sporgenze e la presenza di residui polari di bordo sono dei buoni criteri di discriminazione tra i sandwich beta e i barili-beta. Tuttavia, non esiste una risposta facile e non abbiamo ancora un'idea chiara di come questi elementi strutturali interagiscano tra loro. Per esempio, rigonfiamenti beta sono presenti in entrambe le conformazioni (botti e sandwitch): solo la loro posizione è importante. E alcune botti beta hanno residui polari nel loro nucleo, in particolare quelli che legano piccole molecole. E per rendere ancora più confusi, alcuni beta-barili sono in grado di richiudersi senza la presenza della glicina nel foglio!
Per andare un po’ più nel dettaglio, i filamenti beta preferiscono avere una torsione destrorsa: in altre parole le catene laterali ei legami di idrogeno tendono a ruotare in senso orario lungo un filamento beta.



Queste torsioni di singoli filamenti provocano beta-foglietti "a forma di ventaglio". Tuttavia, la torsione può essere un vincolo nei fili situati al centro di un foglio, in quanto tali filamenti devono interagire con i fili vicini che hanno la loro propria torsione. Nei barili beta, la curvatura necessaria per richiudere il barile è difficilmente compatibile con la singola torsione dei filamenti beta: di conseguenza, nel barile ci sono alcune posizioni chiave in cui il filamento non può continuare a ruotare a destra e contemporaneamente interagire con i due vicini. Esistono diverse strategie nelle proteine native per "reimpostare" la torsione in tali regioni:
- Posizionare una glicina, che è l'unico residuo che può ruotare a sinistra.
- Posizionare un rigonfiamento, che forzi la rotazione, talvolta, al costo dei legami idrogeno.
- Ridurre il numero di legami idrogeno intra-filamenti. Nei barili che sono in grado di chiudersi senza glicina, i filamenti normalmente interagiscono con un maggiore compenso.
Per progettare le proteine botti beta ab initio, stiamo attualmente lavorando su strategie per prevedere le regioni chiave del foglio, poichè la torsione diventerà un problema. Ecco alcune idee per trovare i problemi di torsione:
- Le catene laterali e i legami di idrogeno ruotano a destra lungo il filamento.
- Se le torsioni di due filamenti vicini non sono coordinate, le catene laterali di due residui interagenti tendono a piegarsi l’una verso l'altra. Quando due vicini di filamenti vicini sono ben “coordinati”, le catene laterali sono parallele tra loro.
- La piegatura delle catene laterali l’una verso l'altra probabilmente provocherà molti problemi nella struttura: queste catene laterali sono probabilmente in conflitto tra loro e la torsione locale della dorsale è sfavorevole. Di conseguenza, il punteggio di Foldit sarà probabilmente influenzato negativamente se si cercherà di forzare la chiusura di un foglio che si ripiegherà più probabile in un sandwich aperto.
Riassumendo, la presenza di glicina e di residui del bordo polari sono delle buone discriminanti tra i barili e i sandwich: se questi non sono sufficienti è necessario cercare gli scontri e i problemi di punteggio che indicano che si sta cercando di forzare la chiusura di un foglio che non vuole essere chiuso. Per quanto riguarda la lunghezza della congiunzione sopra indicata, non dovrebbe avere un'influenza in un foglio correttamente ripiegato, in quanto la torsione della congiunzione è compatibile con la torsione complessiva del filamento.


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Il filtro del legame idrogeno
Questo articolo mostra una anticipazione di un filtro bonus in arrivo, il filtro “Rete di legami idrogeno”. Stiamo introducendo questo filtro per superare una grande sfida nel design dell'interfaccia delle proteine, e un qualcosa che abbiamo osservato in molti disegni Foldit. Molti disegni che abbiamo visto finora hanno usato tanti residui idrofobici nelle loro interfacce: questo funziona perché questi residui idrofobici sono “sepolti” nel nucleo del complesso simmetrico, depositati tra due copie della proteina.



Le spirali in blu e bianco mostrano una rete di legami di idrogeno tra tre catene laterali e altre non completamente rappresentati.


Tuttavia, quando si progettano proteine con interfacce, è necessario considerare che l'immissione di questi idrofobici sull'interfaccia significa che questi residui saranno sulla superficie di ciascuno dei singoli pezzi. Questo è un problema perché significa che questi sono esposti in ciascuno dei pezzi isolati, rendendo improbabile che ogni pezzo ripieghi correttamente da solo.
Se i pezzi non si ripiegano da soli, non saranno in grado di interagire tra loro!!
Per risolvere questo problema, i progettisti del Baker Lab hanno utilizzato la “Rete di legami idrogeno”. Una “Rete di legami idrogeno” è una “rete” di legami idrogeno che connette le catene laterali di residui multipli. Quando vengono costruite attraverso interfacce proteiche, queste reti contribuiscono a rendere l'interfaccia più stabile. E’ possibile vedere un esempio di questa rete qui sotto:


E a differenza di un nucleo idrofobo, queste reti possono essere costituite da residui idrofili polari. A causa di ciò, la rete funziona bene come una superficie per ogni pezzo - e funziona ancora bene come un'interfaccia tra i pezzi! L'altro grande vantaggio di queste reti è che aumentano la specificità dell'interfaccia. Poiché le reti sono unite insieme molto attentamente come un puzzle, ogni pezzo sarà più “contento” quando gli sarà consentito di collegarsi in rete con gli altri pezzi.
Ciò aiuta a garantire che i pezzi della vostra proteina si interfaccino tra di loro come avete inteso!

Hydrogen Bonds - Legami idrogeno

I legami di idrogeno sono un'interazione tra un donatore e un accettore: come suggerisce il nome, il donatore cede un atomo di idrogeno, e l’accettore lo accetta. In Foldit, si possono vedere questi donatori e accettatori utilizzando determinate opzioni di visualizzazione disponibili quando si abilita "Mostra Interfaccia avanzata" in Opzioni generali.
Utilizzando lo schema di colori “Score/Hydro+CPK” i donatori saranno blu e gli accettori rossi, come potete vedere nell’esempio sopra. I donatori hanno una carica parziale positiva e gli accettori hanno una carica parziale negativa: questo provoca l’attrazione tra i due. La questione delle cariche opposte non sono tutto: queste cariche sono in collocazioni e direzioni specifiche ed è la geometria del legame idrogeno che impone la sua forza. Per avere un'idea migliore di come migliorare la tua geometria, puoi utilizzare l'opzione “Stick + polarH” in 'Visualizza Proteina'. Questa opzione consente di vedere gli stessi atomi di idrogeno, mostrati in bianco.

Hydrogen Bond Networks - Reti di legami idrogeno

Quando più legami idrogeno si collegano a più catene laterali, formando una rete di idrogeno idonea. Per ottenere del credito per una “rete” in Foldit, devi avere almeno 3 legami di idrogeno e almeno un legame di idrogeno che si collega attraverso un'interfaccia (questi criteri possono cambiare da puzzle a puzzle).
Nei puzzle in cui è il Filtro attivabile, è possibile visualizzare i legami utilizzandolo: a tale scopo, aprire il pannello di filtraggio a discesa sotto il pannello dei punteggi e fare clic sulla casella di controllo "Mostra" per il filtro HBond Network. Le reti valide appariranno come una rete di legami blu. Ogni rete valida che viene formata otterrà un punteggio, che verrà quindi aggiunto al punteggio totale come bonus.
Ma cosa rende “buona” una rete di legami idrogeno?
Beh, in primo luogo, i tuoi legami di idrogeno devono essere buoni: un legame idrogeno debole non funziona per estendere una rete. Bisogna ricordare che la forza di un legame idrogeno dipende dalla sua geometria. Il donatore e l'accettazione devono essere alla distanza e all'angolo giusti per essere abbastanza forti per una rete. Le obbligazioni troppo deboli verranno visualizzate in rosso sulla visualizzazione.



Una volta che hai una rete di buoni legami, il punteggio di una rete idrogeno viene valutato come segue:

Score = SCORE_SCALE * percent_polars_satisfied * num_intermolecule_bonds

Cosa significa?
SCORE_SCALE – E’ solo una costante impostata sulla base del puzzle in uso per decidere quanto valgono le reti idrogeno.
percent_polars_satisfied - Una buona rete di legame di idrogeno minimizzerà il numero di atomi polari non soddisfatti. Se nella rete c'è un atomo blu o rosso, dovrebbe essere legato a qualcosa - in alcuni casi, più volte. E’ corretto che la rete soddisfi la maggior parte o tutti i suoi atomi polari.
num_intermolecule_bonds - Più i legami la rete formerà attraverso le interfacce simmetriche della tua proteina, maggiore sarà il punteggio!
Si possono vedere le statistiche per ogni singola rete, spostandola su uno dei legami di quella rete. Questo evidenzierà anche tutti i legami della rete in giallo:




È importante notare che mentre le reti legami idrogeno sono ottime per stabilizzare l'interfaccia tra le vostre proteine simmetriche, dovrebbero avere anche alcuni residui idrofobici sull'interfaccia. Le soluzioni migliori saranno quelle in equilibrio! Idealmente, si desidererebbe una rete molto connessa e perfettamente soddisfatta, con “imballaggio” idrofobo stretto attorno ad esso.


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La progettazione di farmaci: l’aggiornamento dell’interfaccia
La parte del progetto legata al design farmacologico è cominciata qualche mese fa con una interfaccia veramente semplice



L'idea che abbiamo avuto era quella di utilizzare l'interfaccia utente grafica per la progettazione di proteine: nell’immagine qui sopra si vede il menù “Pi” quando si seleziona un atomo da progettare. Mentre questo è un concetto abbastanza buono, il problema principale che abbiamo incontrato era che il menu “Pi” nascondeva il ligando da progettare. Era molto difficile eseguire le modifiche e vederne gli effetti sulla proteina/ligando.
Questa difficoltà ha determinato un passaggio a un menu separato.


In questo menu, che abbiamo chiamato “Pannello di progettazione di Ligandi”, è possibile selezionare gli atomi da progettare e quindi fare clic sul pannello stesso per cambiarli. La cosa fantastica è ora che si può spostare il pannello di progettazione e vedere la proteina e il ligando senza interferire con il menu stesso. Naturalmente ci sono anche alcuni problemi con questo menu: abbiamo alcune opinioni miste e ti invitiamo a condividere i tuoi pensieri nel nostro thread qui sotto.


Gli elementi da scegliere sono solo etichettati con il nome dell'elemento: C-carbonio, N-azoto, O-ossigeno, P-fosforo, ecc. Inoltre i frammenti mostrati sotto gli elementi sono di un colore simile al magenta. Inoltre, quando si fa clic su un atomo, poi su un frammento, non si ha idea di dove sarà collocato quel nuovo frammento, spazialmente: per questo abbiamo avuto bisogno di aggiornare il pannello ligandi. Il nuovo pannello è molto più colorato! Gli elementi sono colorati in base al loro colore CPK e i frammenti sono stati sostituiti con immagini ad alta definizione. Inoltre, ora, quando si seleziona un frammento, un contorno “raggiante” di quel frammento viene disegnata sulla struttura. Non bisogna più tirare ad indovinare dove il frammento sarà collocato!!
Inoltre, abbiamo aggiunto la possibilità di modificare i vincoli e questo ci porta al prossimo miglioramento grafico introdotto. Prima, tutto era mostrato come un legame singolo: ora, la piccola molecola viene disegnata con i suoi legami visibili ed è disponibile un nuovo modo di visualizzare la proteina, chiamata l'”opzione di visualizzazione Cartoon Ligand” (sotto impostazioni avanzate, Proteine vista: Cartoon Ligand).



Abbiamo aggiunto nuovi modi di visualizzare interazioni all'interno della proteina. Abbiamo anche aggiunto un pannello di visualizzazione ligandi, che permette di trasformare l'isosuperficie solo intorno alla piccola molecola, mostrando aree in cui ci sono un accettore / donatore di legame di idrogeno e, infine, dove c'è repulsione tra atomi. È anche possibile modificare al volo la trasparenza di tutto, cosa che consente una più diretta manipolazione delle impostazioni. Infine, abbiamo aggiunto funzionalità che aiutano a farti notare se si sta cercando di progettare qualcosa che non sia chimicamente fattibile.
Ci auguriamo che tutti godano di queste nuove aggiunte; fateci sapere quali altre cose vorreste vedere nel settore grafico.


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Questo articolo vuole descrivere la funzionalità “scuotere” (wiggle) per le piccole molecole, analogamente a quello usato per le proteine.
Le molecole farmaco (piccole molecole) si legano ad una molecola bersaglio (una proteina, nel nostro caso) e influenzano la funzione della proteina. Questo cambiamento della funzionalità porta all’azione fisiologica desiderata, come l’alleviare una malattia o i suoi sintomi. Per esempio l’Imatinib (Gleevec) si lega e blocca un enzima la cui iperattività causa la leucemia.



Come l’imatinib, tutti i le molecole dei farmaci si legano ai loro bersagli in una “sacca” specifica in una particola disposizione 3d (docking proteico). Per il successo della progettazione del farmaco, bisogna riassumere la posa vincolante più “attraente” del presunto farmaco (ligando) alla proteina: questo richiede che sia determinata la struttura 3D del ligando in grado di legarsi il bersaglio. La disposizione spaziale che gli atomi in una molecola possono adottare l’uno rispetto all'altro è chiamata conformazione. Una molecola può adottare conformazioni libere multiple date dalle rotazioni dei singoli legami, motivo per cui l’enumerazione delle conformazioni 3D è essenziale per la modellazione del ligando connesso in Foldit. Come forse sapete, usiamo la funzione “scuoti” per enumerare le conformazioni della catena laterale: questo lo facciamo usando una serie di regole che sono state identificate per 20 aminoacidi dalle strutture proteiche conosciute nella Banca dati Proteine (PDB). Come si può immaginare l'enumerazione della conformazione di piccole molecole è sostanzialmente più complessa di quella dello scuoti di quelle 20 catene laterali di aminoacidi, a causa di grandi spazi chimici.
Foldit utilizzerà un algoritmo che abbiamo sviluppato per campionare le conformazioni dei ligandi: utilizza le informazioni contenute nel Database di Strutture di Cambridge (CSD), un repository di strutture a cristalli di piccole molecole (nota a margine, il gruppo CSD ci ha permesso di usare gratuitamente il proprio database). L'algoritmo utilizza un database derivato dal CSD, ovvero una libreria di rotameri che contiene statistiche sulle più comuni conformazioni di piccoli frammenti molecolari. Data una molecola che interessa, l'algoritmo determina quali frammenti più piccoli fanno parte di essa e utilizza le informazioni nella libreria CSD-Rotameri per esaminare le conformazioni.
Durante il processo di progettazione del farmaco, il ligando verrà costruito aggiungendo frammenti ai frammenti di base: è possibile cliccare il pulsante dei ligandi per esaminare le loro conformazioni e lasciare che Rosetta (il motore di Foldit) scelga la conformazione che meglio si adatta al sito di legame. C’è un video di questa tecnologia che mostra l’aggiunta di un frammento alla piccola molecola di base (mostrata in arancione) e, poi, dopo 26 secondi, il nuovo frammento ruota. Stiamo usando la proteasi dell’HIV come caso di prova.


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Introduzione alla progettazione dei farmaci (drug design) in Foldit


Durante una delle developers chats, è stato sottolineato che i giocatori vorrebbero più aggiornamenti riguardo i nuovi sviluppi in Foldit: cercheremo di aggiornare il più possibile sui progressi nel disegno di farmaci in Foldit e spiegare alcune delle idee scientifiche dietro le implementazioni nel gioco.

Per iniziare, vorrei spiegare un componente che è cambiato in Rosetta (il software sottostante a Foldit) per consentire il design farmacologico. Rosetta assegna proprietà agli atomi sulla base del tipo di atomo: queste proprietà possono essere “qualsiasi cosa” se l'atomo è un donatore/accettore del legame di idrogeno, se l'atomo ama essere esposto all'acqua o meno. Inoltre, possono essere assegnati i valori numerici utilizzati per valutare un residuo basato sui suoi atomi; molti di questi valori utilizzati nel punteggio sono derivati dal campo della forza CHARMM, sviluppato dal dottor Karplus (che ha ricevuto il premio Nobel per la chimica!).
Mentre questi valori aiutano a segnare il residuo e gli atomi, riescono a fare poco per “raccontare” la configurazione dell'atomo in relazione con altri atomi legati ad esso e questo è molto importante per il design dei farmaci. Per questa categoria di progettazione, il tipo di legame che può essere aggiunto o eliminato (o i tipi di atomi che possono essere aggiunti o cancellati) deve sapere qual’è la configurazione dell'atomo originale. Ad esempio, se un atomo ha un doppio legame ad un altro atomo, può quell'atomo formare un legame triplo? Ha qualche elettrone libero per partecipare in un’altra interazione? Quando si progettano piccole molecole per la farmacologia, queste proprietà o regole chimiche devono essere note.
Per fare questo, noi del gruppo Meiler, abbiamo lavorato per inserire questo nuovo tipo di atomi in Rosetta: usiamo l’amminoacido TYR come esempio. Questo sotto è un diagramma del TYR con alcuni atomi etichettati con le loro proprietà assegnate da Rosetta usando il vecchio schema atomico.



Alcune proprietà sono codificate nell’atomo, come il carbonio che diventa aromatico o l’ossigeno che diventa polare. Queste proprietà sono molto utili per valutare la catena laterale, ma abbiamo anche bisogno di aggiungere un livello per la codifica della configurazione dell'atomo.
Le regole che usiamo per codificare la configurazione generale della proteina sono basate sulla configurazione geometrica degli atomi in relazione con ciò che è legato e con il numero di elettroni nei legami (denominati come atomi di Gasteiger).
Per il nostro esempio TYR, l’aroC conserva le stesse proprietà iniziali, ma di essa conosciamo anche la geometria.



Il nuovo tipo di atomo è C_TrTrTrPi. Questo significa che il carbonio ha tre legami che sono in trigono: questa configurazione trigonale si riferisce alle regole VSEPR. Il “Pi” alla fine del nome significa che c’è un pi orbitale nel sistema, occupato da un elettrone. Questo orbitale è libero di interagire con altri atomi di idrogeno o con altri pi per formare delle interazioni cationi-pi, che sono tutti importanti per il drug design. Per quanto riguarda l’ossigeno, adesso è definito come O_Te2Te2TeTe. Questo significa che ci sono 2 coppie isolate in tetraedro (sp3, Te2Te2) e altri due legami in configurazione tetraedra (TeTe).
Mentre gli amminoacidi non vedranno spesso l’uso di questi tipi di descrittori per la progettazione di farmaci, le piccole molecole lo faranno. Ad esempio, consente di esaminare un gruppo di ciano, un gruppo comune utilizzato nel disegno di droga.



Nel gruppo ciano, la vecchia denominazione Rosetta per l'atomo è aroC, ma la configurazione di questo atomo è molto diversa da quella aroC vista in TYR! Se si dovesse modificare l'atomo, come si farebbe a conoscere la configurazione dei legami? E’ qui che entra in gioco la forza di questo nuovo tipologia di atomo: con la nuova tipizzazione, possiamo sapere che il carbonio è lineare (la porzione “DiDi”, Di=diagonale/lineare) e che ci sono due pi-orbitali (“PiPi”). Questo significa che se si aggiungono o sostituiscono atomi, si può sapere esattamente la collocazione di questi nuovi atomi e il tipo di interazioni che possono crearsi.



Anche se queste possono sembrare delle piccole modifiche, aumentano notevolmente la capacità di Rosetta per la progettazione di farmaci. Con questi nuovi tipi di atomi, possiamo combinare / aggiungere / eliminare / modificare residui e piccole molecole rapidamente e con facilità.


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I “Contatti Previsti” e la “Mappa Contatti”


E’ ora di introdurre la nostra nuova “Mappa Contatti” ridisegnata: abbiamo completamente riscritto la “Mappa” in maniera tale da meglio affrontare gli obbiettivi di modellazione guidata delle strutture “bersaglio” durante la competizione CASP. Andremo ad incorporare questi obbiettivi come puzzle “Contatti Previsti” in Foldit.
La nostra “Mappa Contatti” originale era stata progettata per i puzzle di "Esplorazione" ereditati e doveva essere migliorata grandemente.
Con questa problematica in mente, abbiamo ricreato la “Mappa Contatti” per affrontare in modo specifico le previsioni di contatto che vedremo al CASP: dovrebbe scalare meglio con proteine più grandi (gli utenti veterani possono ricordare alcuni puzzle in cui la vecchia mappa richiedeva la maggior parte dello schermo). Questo dovrebbe consentire alla “Mappa Contatti” di gestire qualsiasi proteina che può essere gestita da Foldit.
La nuova Mappa dovrebbe essere più chiara e facile da usare e, inoltre, dovrebbe fornire alcune nuove funzionalità che potrebbero esserci utili durante il CASP!


Predicted Contacts - Contatti Previsti


Primo – cos’è un “Contatto Previsto”? Un contatto previsto è una previsione in cui due residui di una proteina saranno vicini, o “in contatto”: di solito non si toccano (quello sarebbe uno scontro), ma sono abbastanza vicini. Ogni contatto ha un "peso" associato, che è una misura della probabilità che i residui coinvolti, nella realtà, costituiscano un contatto nella proteina nativa: maggiore è il peso, maggiore è la probabilità. Bisogna tener conto, però, che alcuni contatti possono essere errati, quindi è necessario stabilire quali contatti devono essere ricercati.
In Foldit, proveremo diversi approcci per premiare i giocatori quando corrisponderanno i contatti previsti. Fino ad ora, abbiamo riutilizzato il sistema “Esplora Puzzle”, che porta a molta confusione. Non più! - La mappa contatti è ora impostata per essere indipendente dal metodo di punteggio utilizzato per premiare i contatti corrispondenti.
Questo ci dà la possibilità di eseguire i “Puzzle di Contatto” in tre maniere diverse:
* Puramente come guida visiva, senza ricompensa per i contatti che corrispondono.
* In combinazione con un filtro che darà la possibilità di un piccolo bonus per i contatti che corrispondono.
* In combinazione con i “Puzzle Vincoli”, che andranno a penalizzare il punteggio delle strutture che mancano di contatti con alta probabilità (di esistere).
I contatti predetti sono un grande “dominio” in cui i giocatori hanno il potere di riuscire là dove i computer sono falliti e abbiamo progettato la mappa contatti per cercare di darvi la miglior possibilità!
Questa è una piccola guida visuale alla “Mappa Contatti”:

The Contact Map

1. Questo mostra i residui coinvolti nel contatto su cui si sta attualmente muovendo il mouse.
2. Questo mostra il “peso” del contatto su cui si sta attualmente muovendo il mouse.
3. Questi puntini neri mostrano i contatti che il vostro modello attuale ha.
4. Questo bottone cancellerà le celle selezionate.
5. Questo bottone aggiungerà una “banda” per ogni cella selezionata. La banda sarà tra i due residui coinvolti e avrà la lunghezza e la forza predefinite: In futuro, intendiamo impostare la forza e la lunghezza in base alla previsione dei contatti.
6. La diagonale rappresenta la dorsale proteica. Il colore della diagonale indica la struttura secondaria per quella sezione di dorsale. In questo caso è rossa, che corrisponde ad un foglietto.
7. Un colore “vuoto” sulla diagonale corrisponde ad un loop/congiunzione.
8. Il blu nella diagonale corrisponde ad una elica.
9. Le celle verdi sono i contatti previsiti. Un verde più brillante significa un peso maggiore ed un contatto più favorevole.
10. Le regioni evidenziate sono le celle selezionate. Quando si seleziona una cella, si vedrà una banda verde o rossa sulla proteina modello, con il colore ad indicare se si è più o meno soddisfatto il contatto previsto: si può selezionare una cella semplicemente cliccandoci sopra con il tasto sinistro.
11. Cliccando e trascinando questa barra, si può ridimensionare la mappa.
12. La mappa evidenzierà il contatto che stai attualmente spostando con una barra verticale e una orizzontale. Inoltre, vedrete una fascia gialla sul modello della proteina stessa, che collega i due residui coinvolti in questo contatto.
La mappa contatti consente inoltre di zoomare con la rotellina del mouse. Mentre si ingrandisce, è anche possibile sfogliare la mappa facendo clic destro sulla mappa e trascinandolo.



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Un “Nuovo Capitolo” per Foldit


Sotto la scocca, Foldit sta subendo una sottile modifica alla sua funzione energetica: la funzione di energia (la funzione del punteggio) è ciò che decide se una struttura è migliore di un’altra, ed è destinata a catturare la fisica delle proteine nel solvente acquoso. I cambiamenti che stiamo introducendo rappresentano anni di lavoro: poiché abbiamo rilevato nel tempo parecchi problemi in Foldit riguardanti le precedenti funzioni energetiche, la loro “riparazione” è stata molto difficile!
Queste sono alcune cose che noterete circa la nuova funzione energetica.
Primo, il legame idrogeno è, adesso, un po’ diverso. Alcuni accettori del legame idrogeno – in particolare gli ossigeni (rossi) che non dispongono di idrogeni collegati, i quali ossigeni sono la maggior parte degli ossigeni della proteina – ora preferiscono che i loro atomi di idrogeno donatori siano “sul piano” in cui si trovano gli accettori. Per esempio, nella catena laterale dell’Aspartato (ASP o D) ci sono due atomi di ossigeno (OD1 e OD2) che si trovano sullo stesso piano con due carboni (CG e CB), conferendo a questa catena laterale un aspetto “piatto” (vedasi la figura sotto). Questi ossidi “SP2 Ibridizzati” preferiscono gli atomi di idrogeno per stare sullo stesso piano, e la preferenza è chiaramente visibile nelle strutture proteiche note. Finora, tuttavia, questa non è stata catturata dalla funzione energetica di Foldit: questo nuovo aggiornamento dovrebbe portare la funzione energetica del gioco più vicino alla caratteristica elettronica nota degli ossigeni.

L'Aspartato (a destra) preferisce che gli atomi polari dell'idrogeno si trovino nel piano in cui si trovano i suoi due ossigeni a catena laterale (rossa) e i suoi due di carbonio a catena laterale (verde). Qui è possibile vedere un azoto di spina dorsale (sinistra). Qui si può vedere una dorsale azotata mettere l’idrogeno nel piano della catena laterale dell’Aspartato, creando un legame idrogeno.

Secondo, adesso Foldit contiene un riferimento esplicito (anche se di corto raggio) alla forza di Coulomb, che descrive come gli atomi (elettricamente carichi) interagiscono: in sostanza dice “le cariche opposte vogliono stare vicine, le cariche uguali lontane”. Finora, Foldit faceva affidamento su un riferminento “a bassa definizione” che cercava di catturare questa proprietà abbastanza fondamentale in maniera grezza sulle catene laterali fallendo, però, la cattura delle interazioni sulla dorsale. Perché non abbiamo incluso questo riferimento finora? Beh, ci vuole un po' per valutare questa energia di interazione e non sapevamo, fino a poco tempo fa, quanto fosse utile questa energia nel descrivere l'energia energetica delle proteine.  Abbiamo già avuto un riferimento esplicito del legame idrogeno che descrive interazioni carica/carica molto vicine e il riferimento “grezzo” ha impedito che troppe catene laterali (simil-addizionate) diventassero troppo vicine. Per un bel po' di tempo, i dati che avevamo sembravano dirci che la combinazione era abbastanza buona. Tuttavia i dati più recenti ci hanno convinto che il “riferimento coulombico” fosse veramente utile nel descrivere la differenza tra i modelli ripiegati correttamente e quelli non. Questo riferimento renderà Foldit un po’ più lento, ma meglio perdere qualche minuto per progettare una proteina corretta che spendere alcune settimane (e soldi) per cercare di sintetizzare un “bidone”!!
Infine, si potrebbe notare che l'energia della catena laterale, per diversi amminoacidi, è un po’ più regolare.
Noterete questa differenza per gli amminoacidi "piatti" (quelli con ibridazione SP2) che sono quasi la metà: ASP, GLU, PHE, HIS, ASN, GLNTRP e TYR! Prima la funzione energetica sarebbe “saltata qua e là” (perdendo precisione) nel momento in cui avesse attraversato i confini, definiti in maniera artificiale, angolari e l’algoritmo di minimizzazione (Wiggle) avrebbe deluso ogni qual volta si fosse passati su questi confini. Con questo nuovo riferimento dell’energia della catena laterale, il wiggle dovrebbe essere più efficace.
Ci sono una manciata di altri piccoli cambiamenti legati alla funzionalità energetica in Foldit che, probabilmente, non saranno visibili. Il potenziale di Lennard-Jones ora è valutato in maniera analitica, anzichè attraverso l’interpolazione della tabella, cosa che lo renderà più efficiente. Gli angoli e le lunghezze di un legame ideale sono stati corretti per diversi idrogeni e per alcuni atomi CB. Infine, il termine che descrive le geometrie di legame dei disolfuri (legami chimici Cys-Cys) è stato reso più raffinato.
Oltre a questi cambiamenti fondamentali nel punteggio, il parametro di densità sarà normalizzato per rendere più consistenti i punteggi su mappe di diversa densità. Ci sarà anche un termine di legame che forzerà la geometria della proteina per essere più ideale.

Affrontare i problemi sorti con il “Nuovo Capitolo”
Il rilascio del “Nuovo Capitolo” ha creato una certa frustrazione tra i giocatori. Gli scienziati e gli sviluppatori vogliono rassicurare tutti che stanno ascoltando i vostri problemi e stanno lavorando sodo per risolverli: potete aspettarvi che la “giocabilità” migliorerà notevolmente a breve. Questo post serve per aiutare le persone a capire le ragioni di questi problemi temporanei e per ringraziarvi della vostra pazienza mentre risolviamo i problemi, guidati dai vostri feedback.
Cos’è Rosetta, e come è legata agli attuali problemi di Foldit?
Rosetta è il software sviluppato dal laboratorio Baker per la progettazione di proteine e la predizione della loro struttura. Ha moduli principali per valutare l'energia di una proteina in una determinata conformazione e un certo numero di protocolli automatici che utilizzano questi moduli base per fare cose specifiche (ad esempio prevedere una struttura da una sequenza lineare, progettare una sequenza per ripiegare in una struttura desiderata, progettare un'interfaccia di binding, ecc.). Per ragioni che vengono descritte nella serie di post sul blog della fisica di Foldit, gli scienziati stanno costantemente migliorando i moduli di base di Rosetta che controllano come vengono calcolate le energie proteiche. Mentre sviluppiamo questi moduli principali, spesso dobbiamo cambiare le nostre strategie per la previsione delle strutture e per la progettazione di proteine. Ciò può essere frustrante per noi, dal momento che significa rivisitare e rivedere i protocolli stabiliti, ma in ultima analisi questo lavoro produce un maggiore potere predittivo e nuove capacità di progettazione.
Foldit utilizza i moduli core di Rosetta per ottenere l'energia energetica delle proteine, ma consente all'ingegnosità dei giocatori umani di sostituirsi alla limitata intelligenza artificiale dei protocolli automatizzati. Questo aiuta la scienza in due modi: i giocatori spesso possono fare migliori previsioni rispetto ai protocolli automatizzati e studiando come i giocatori stanno “facendo quello che fanno”, noi (gli scienziati) possiamo rendere migliori i protocolli automatizzati.
Ovviamente, a differenza dei protocolli automatici, i giocatori devono avere uno “strato” tra loro e i moduli base di Rosetta: il motore di gioco reale, che include l'interfaccia grafica per l’utente e gli strumenti specifici, che i giocatori utilizzano per manipolare strutture proteiche.



Periodicamente, così come la capacità di Rosetta di ottenere le proteine migliora, così è importante aggiornare Foldit con i più recenti moduli base di Rosetta. Nell'ultimo anno sono stati apportati alcuni importanti miglioramenti alla funzione energetica di Rosetta, e la release “Nuovo Capitolo” aveva lo scopo di trasportarli in Foldit. Il processo di attuazione dei moduli base di Rosetta in Foldit può, tuttavia, creare problemi.

Quindi, quali sono i problemi?
I problemi che si sono verificati nel passare ad una nuova funzione energetica possono essere inclusi in alcune categorie:
1. Bugs: attualmente ci sono errori nel programma (crash, problemi di stabilità, ecc); questo deriva dal fatto che gli strumenti speciali che sono stati riscritti per permettere ai giocatori di interfacciarsi con il “nucleo” di Rosetta (ovvero l’interfaccia di gioco e gli strumenti di manipolazione delle proteine) devono essere compatibili con il “nucleo” stesso e le modifiche possono rompere la connessione con la grafica del gioco. La maggior parte degli errori sono stati corretti molto prima della release “Nuovo Capitolo”. In alcuni casi, è stato necessario cambiare un bel po’ gli strumenti per renderli compatibili con il nucleo aggiornato – quindi il nuovo Wiggle, per esempio. Alcuni bug intermittenti (particolarmente legati alla stabilità) sono più difficili da diagnosticare, senza base di utenti più larga che li riporti e questi vengono affrontati ora come gli sviluppatori li conoscono.
2. Lentezze o performance alterate: il nuovo “cuore” di Rosetta calcola le energie proteiche in una maniera più accurate che mai, con pochi artefatti o falsi positivi di basse energie, ma questo comporta dei calcoli più pesanti a livello computazionale. Questo significa che, in assenza di altri cambiamenti, il gioco potrebbe essere più lento e meno divertente: per cercare di correggere questo problema, gli strumenti sono stati leggermente rivisitati (per esempio, un particolare strumento potrebbe aggiornare la visualizzazione delle proteine dopo pochi cicli di calcolo, ora, permettendo una ragionevole interattività, nonostante sia più lento nel calcolo per ciclo). Il feedback di un largo numero di utente è necessario, tuttavia, per stabilire il giusto equilibrio tra la capacità di risposta e il tasso di convergenza di una soluzione. Possiamo non avere ancora l’equilibrio ottimale, ma possiamo migliore grazie a voi.
3. Strumenti meno funzionali: in alcuni casi, uno strumento è funzionale (es. quando si clicca su di esso, lui fa quello che si suppone debba fare), ma non ha più il comportamento che il giocatore si aspetta abbia e, possibilmente, sia meno utilizzabile di prima. Molti problemi sono stati sollevati riguardo lo strumento di ricostruzione che sta trovando meno strutture utili, per esempio, in modo particolare quando si costruiscono eliche. Le cause possono essere problemi complessi legati all’interazione tra lo strumento sviluppato da noi e i moduli base di Rosetta sviluppati dagli scienziati. Questi sono problemi che gli sviluppatori di giochi possono e vogliono risolvere, ma questo si basa sull’ascoltare da molti giocatori cosa significhi esattamente “meno funzionale” per loro. Mentre i bugs generici sono, solitamente, facili da riconoscere, non sempre lo è per gli sviluppatori, i quali potrebbero non conoscere le strategie preferite dai giocatori per riconoscere le funzionalità ridotte di uno strumento.
4. Script o strategie che non funzionano più come prima: nonostante possa essere frustrante, questo non è un problema che gli sviluppatori possono risolvere, ma è piuttosto una sfida che attiene all’inventiva dei giocatori. Da un punto di vista scientifico, è un parallelo con il fatto che gli sviluppatori di Rosetta spesso devono revisionare i protocolli automatici per adattarsi ai cambiamenti dei moduli base, destinati a migliorare l’accuratezza delle previsioni. Da un punto di vista del gioco, potete pensarla così: abbiamo cambiato leggermente le regole del gioco, proprio come cambierebbero le regole degli scacchi se la scacchiera fosse una fila più larga o fosse introdotto un nuovo pezzo. I giocatori sono invitati ad utilizzare la loro intelligenza e la loro abilità per rivedere le strategie esistenti o per sviluppare nuove strategie per massimizzare i loro punteggi, dato l'ambiente di gioco leggermente modificato.



Perché abbiamo introdotto la nuova funzione, ma abbiamo lasciato i vecchi strumenti com’erano?
Come detto sopra, la nuova funzione prende un po’ più di tempo per “segnare” una proteina. Ciò significa che la reattività standard del gioco sarebbe comunque un grande successo, avendo lasciato tutto il resto come era prima. Alcuni degli strumenti del gioco potrebbero anche non interfacciarsi correttamente con i nuovi moduli del nucleo di Rosetta, richiedendo versioni riviste che sono state già state introdotte.
In ultima analisi, le modifiche del “Nuovo Capitolo” rappresentano il set minimo di modifiche necessarie per accogliere la funzione di punteggio aggiornata pur mantenendo intatto il gameplay: vale a dire che stiamo cercando di non modificare l'esperienza di gioco se possiamo evitarlo; siamo talvolta costretti a rendere tali modifiche agli strumenti, in quanto senza di essi i cambiamenti sarebbero ancora più grandi.
Perché non possiamo tornare al vecchio gioco mentre gli sviluppatori risolvono tutti i nuovi problemi?
Al fine di rendere Foldit uno strumento scientifico utile (in particolare nel confronto con il nostro altro strumento, Rosetta), abbiamo bisogno di avere le funzionalità base più recenti ed accurate, in particolare per quanto riguarda il punteggio energetico delle proteine. Questo rende il rilascio del “Nuovo Capitolo” critico; le modifiche sono state testate dagli sviluppatori per trovare la maggior parte dei bug diretti e altri bug sono stati identificati e risolti durante la pre-release. Alcuni bug “sottili” (e un po' più rari) non potrebbero essere identificati fino a quando non ci giocheranno più persone, ma questi sono ora affrontati. I problemi di giocabilità, d’altro canto, possono essere scoperti solo dagli esperti del gioco: i giocatori stessi. Come detto prima, i giocatori di Foldit contribuiscono alla scienza non solo creando predizioni utilizzabili circa le proteine, ma anche insegnando (agli scienziati) come spiegare ai computer il ripiegamento proteico. In parte, è imparando dalla comunità ciò che costituisce un “gioco giocabile” che otteniamo il secondo obiettivo; in cambio, faremo del nostro meglio per rendere il gioco più giocabile possibile per voi. Una volta che i problemi di giocabilità saranno risolti, le modifiche del “Nuovo Capitolo” consentiranno ai giocatori di fare previsioni più affidabili sulle strutture di proteine e nuovi disegni più propensi a ripiegare, rendendo questo rilascio un passo veramente importante per Foldit. Tornare indietro, però, significherebbe che non avere alcun mezzo per valutare la giocabilità e affrontare le questioni che sono state sollevate adesso: significherebbe dare a voi, giocatori, ancora le stesse frustrazioni nello stesso momento in cui decidessimo un nuovo rilascio – i problemi non si possono risolvere senza che la comunità giochi e ci fornisca feedback. Proprio a causa di questi problemi, apprezziamo ancor di più la vostra pazienza e stiamo lavorando per rendere il gioco funzionale, divertente e il più giocabile possibile.





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Il filtro dei frammenti e lo strumento Remix
I design di Foldit sono in giro da un po’, ma ci sono diversi problemi che stiamo ancora vedendo nei modelli generati dai giocatori.
Uno dei problemi più grandi è che in alcune regioni (le congiunzioni primarie) nei vostri modelli non combaciano con le forme delle regioni nelle conformazioni native conosciute. Dal momento che alcune forme sono più comuni di altre, questo significa che quelle forme problematiche sono meno probabili a livello statistico e hanno una probabilità minore di ripiegare correttamente nella realtà.
Per questo è stato creato il…

Filtro dei frammenti (fragment filter)!
Quindi – Cos’è un “frammento”? Un frammento è una forma di una piccola regione di una proteina. Si immagini una congiunzione/ansa (loop) di 8 residui: le congiunzioni possono avere forme completamente diverse e ognuna di queste forme è un frammento di dimensione 8 (amminoacidi). Il “filtro dei frammenti” è in grado di dire quando una parte della proteina che state costruendo ha un frammento non realistico.
Questo lo fa passando attraverso la proteina, guardando ad ogni frammento di dimensione 4 (sovrapposizione). Per ognuno di questi frammenti, lo strumento fa una ricerca all’interno di un database di frammenti noti, generati da un insieme di nativi: se non riesce a trovare frammenti con forme simili a quelle presenti nella vostra proteina, si avrà una penalità nel punteggio e il frammento verrà evidenziato come “difettoso”.



In questa maniera, possiamo assicurare che i modelli che state generando siano statisticamente composti come frammenti corretti, incrementando la probabilità che, poi, possano ripiegare correttamente in laboratorio (e, di conseguenza, la probabilità che noi possiamo testare il vostro design!!).
Dalle nostre analisi, le migliori soluzioni di progettazione su Foldit, di solito, hanno da 1 a massimo di 3 di questi frammenti sbagliati (di più non sarebbero proteine “corrette”).
Quindi, se il vostro progetto ha un frammento errato…..perchè non correggerlo??

Lo strumento “Rimescola” (Remix Tool)
Lo strumento “rimescola” cambia la forma di una regione selezionata in modo che corrisponda ad un frammento “buono”. Questi sono un paio di passaggi base per usare lo strumento:
1. Seleziona la regione da rimescolare.
Lo strumento funzionerà solo nelle selezioni delle dimensioni da 4 a 10 (residui). Anche se ci sono solo 4 cattivi residui, si possono cercare dimensioni maggiori per avere migliori risultati dal “Rimescola”: è sufficiente assicurarsi che il frammento sia incluso nella regione rimescolata.



Nell’immagine qui sopra abbiamo selezionato il frammento errato (in blu); nell’interfaccia classica, lo strumento lavorerà sulla struttura secondaria.



Il pulsante Rimescola (remix) comparirà quando sarà selezionata una regione di dimesioni 4-10.
2. Rimescola la regione!
Quando si preme “Remix”, lo strumento controllerà il database e troverà una forma che ha la stessa dimensione e gli stessi punti finali copiandola, poi, nella forma della vostra proteina.
Lo strumento non trova sempre qualcosa da copiare (anche se di solito si), motivo per cui potrebbe essere necessario selezionare una regione diversa o modificare quella che si ha, fino a trovare qualcosa.



Usando lo strumento, si è aggiustato il frammento errato, ma questo ha creato problemi nel resto della proteina.
3. Risolvere i problemi risultanti.
In maniera simile allo strumento “Idealizza”, usare “Rimescola” creerà modifiche globali anche se voi andrete a modificare un’area locale: questo potrebbe causare problemi da risolvere nella proteina. Un modo di risolverli è di usare bassi livelli di scontro e bande per stabilizzare la struttura.
Un’altra opzione (la mia preferita) è di inserire un taglio netto vicino alla fine della regione prima di rimescolare, e poi dimenare quella regione (dopo il rimescolo) finchè il taglio non sia chiuso. Questa mossa previene cambiamenti globali della struttura e, di solito, funziona abbastanza bene!



E’ possibile aggiustare i frammenti errati ogni volta che si vuole – lo strumento “Rimescola” lo rende solo più facile da fare. E’ utilizzabile in ogni puzzle che abbia il “Filtro frammenti”.




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Nuovo strumento per la previsione di strutture: i Contatti Previsti (Predicted Contacts).
La “Mappa Contatti” sarà utilizzabile in alcuni puzzle sotto il tab Azioni (Interfaccia Originale) o nel menú principale (Interfaccia Selezione), in maniera simile all’esplorazione puzzle.
Una griglia di coppia residuo-residuo rappresenta i contatti che esistono nella vostra soluzione attuale (nero) e una serie di “contatti previsti” (blu): un blu più scuro indica che c’è una evidenza maggiore di contatti previsti.


 .
Cliccare su un punto della griglia per evidenziare quella coppia di residui nella vostra soluzione:



Un moltiplicatore di punteggio aumenta ogni volta che si riuniscono due residui che effettuano un contatto previsto:



Le previsioni dei contatti sono determinate dagli scienziati del Baker Lab che utilizzano l'analisi di covarianza per identificare le coppie di residui che tendono ad evolversi insieme. Poiché questa analisi richiede un gran numero di sequenze correlate, le previsioni di contatto saranno disponibili solo per alcuni puzzle selezionati.


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Abbiamo nuove visualizzazioni in Foldit e con questo articolo vogliamo darvi alcune informazioni su cosa sono e su come usarle. Le prime due hanno a che fare con la qualità degli angoli della dorsale:

Connessione non-ideale della dorsale – Questo messaggio di errore compare quando la connessione tra due residui della catena non è ideale.


Cliccando sul messaggio, si risolverà la dorsale settando le distanze e gli angoli ai loro valori ideali:



Il legame CIS peptico – I legami CIS peptidici esistono quando un normale legame peptidico viene “ribaltato” di 180 gradi, di modo che la dorsale, invece di muoversi (come di solito fa) a zig-zag, crea un movimento più nitido. Questo tipo di legame è abbastanza raro in natura, quindi è meglio spesso correggerli.



Cliccando sul messaggio si “aggiusterà” la dorsale convertendola da legame peptidico a legame peptidico trans (normale).



Questo può essere abilitato/disabilitato attraverso la finestra “Mostra problemi dorsale” nel tab Visualizzazione

Regolazione (Trim) densità degli elettroni
Questa opzione è presente nel pannello di densità degli elettroni. Regolare la densità degli elettroni permette di visualizzare soltanto la densità che è “vicina” alla dorsale corrente: per usarlo, cliccare sul bottone “Trim Density”.



Questo visualizza un menù che permette di scegliere una soglia di quanto vicino (o lontano) si desideri regolare la densità. Se si sta ancora cercando di decidere quali bit di densità utilizzare, un valore lontano potrebbe essere migliore. Se, invece, si è convinti di avere una proteina orientata bene, allora il valore più prossimo potrebbe essere il migliore: in quel caso, infatti, se si è sicuri di avere una proteina ben posizionata, si userà il valore più vicino.



Facendo click sul pulsante Accetta, sarà possibile regolare la densità al valore selezionato, lasciando la densità solo attorno alla proteina. E’ anche possibile fare click sul pulsante Annulla per lasciare la densità corrente.



Si noti che se si desidera tornare a visualizzare tutta la densità, è possibile impostare solo il valore di trim su “Lontano” e mostrerà tutto.


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Ho il piacere di introdurre un nuovo tool che sta arrivando su Foldit: lo strumento “Idealizza”.


Che cosa fa questo strumento? Nelle proteine ci sono alcuni gradi di libertà che possono cambiare (come l’angolo della catena laterale che esce dalla dorsale) e altri che non dovrebbero (come la distanza tra due residui). Qui si possono vedere alcuni esempi di gradi di libertà che non dovrebbero cambiare:



Si può vedere che in questa immagine sono riportati valori molto specifici che descrivono determinati angoli e distanze tra gli atomi. Questi valori sono chiamati valori “ideali” e nelle proteine reali i loro valori non cambiano di molto.
In Foldit, talvolta, questi valori tendono a “scappare” dai loro valori ideali, e come risultato si vedrà un punteggio basso di dorsale su un frammento o due. Questi problemi sono veramente difficili da risolvere. Il modo più facile in cui si introduce il problema è con i tagli – se viene fatto un taglio e viene chiuso con un angolo strano, spesso sarà difficile risolvere il problema.
A questo punto abbiamo creato lo strumento “Idealizza”: questo tool permette semplicemente di impostare tutti questi gradi di libertà ai loro valori ideali per la porzione di dorsale interessata. Lo strumento lavora nell’interfaccia “modalità classica” attraverso il menù con il tasto destro e si aprirà nell’interfaccia di selezione quando saranno selezionati alcuni residui. E’ anche accessibile dall’interfaccia di script con il comando IdealizeSelected().
Ecco un esempio di dove questo strumento può essere usato, osservando la dorsale qui sotto:



Si potrebbe o no essere in grado di dirlo, ma ci sono problemi con questa dorsale: si può vedere qui sotto come *dovrebbe* essere la dorsale:



Si può notare che la porzione blu dovrebbe avere un bell’angolo di circa 120 gradi: nella dorsale di sopra, invece, è vicino ai 180 gradi. Questo comporterà un punteggio veramente basso della dorsale in Foldit ed è qualcosa che vorremmo risolvere. Con lo strumento “idealizza” si può fare! Nell’interfaccia classica, facciamo clic con il tasto destro sulla dorsale dove esiste il problema e selezioniamo “Idealizza”.



Questo porterà i gradi di libertà problematici ai loro valori ideali e renderà la spina dorsale come la seconda immagine, ovvero corretta. Si tenga presente che, mentre questo strumento modifica solo i valori nella regione in cui si sta lavorando, le modifiche causano il movimento di un intero lato della proteina in una nuova posizione.



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La Scienza in Foldit

Foldit è un videogioco rivoluzionario che TI permette di contribuire ad una importante ricerca scientifica. Questa pagine descrive la scienza che sta “dietro” a Foldit e come il tuo giocare può aiutarci.



Il puzzle della proteina ripiegata dello Streptococco

Cos’è il ripiegamento proteico?


Cos’è una proteina?

Le proteine sono i "cavalli da tiro" di ogni cellula degli esseri viventi. Il vostro corpo è composto da miliardi di cellule di tutti i tipi: cellule dei muscoli, del cervello, del sangue, e molte altre. All’interno di queste cellule, le proteine permettono al vostro corpo di fare quello che fa: convertire il cibo in energia per i vostri muscoli, inviare segnali al vostro cervello per controllare il corpo e trasportare i nutrienti attraverso il sangue. Le proteine sono di diverse centinaia di tipologie, ma tutte hanno molto in comune, per esempio sono tutte fatte del medesimo “materiale”: ogni proteina consiste in una lunga catena di amminoacidi uniti insieme.


Cosa sono gli amminoacidi?

Gli amminoacidi sono piccole molecole fatte di atomi di carbonio, ossigeno, nitrogeno, solfuro e idrogeno. Per creare una proteina, gli amminoacidi sono uniti insieme in una catena non interrotta, come una fila di persone che si danno la mano. Così come le persone di questa fila hanno le loro gambe e i loro piedi “al di fuori” di questa catena, ogni amminoacido ha un piccolo gruppo di atomi (chiamati “catena laterale”) attaccati alla catena principale (“spina dorsale/dorsale”) che li connette tutti insieme. Ci sono 20 differenti tipi di amminoacidi, che differiscono l’un l’altro per gli atomi che hanno nelle loro catene laterali; questi 20 sono suddivisi in gruppi in base alle loro proprietà chimiche: acidi (alcalini), idrofili (amano l’acqua) o idrofobi (grasso).


Quale forma assume una proteina ripiegando?

Anche se le proteine sono una lunga catena di amminoacidi, questi non amano rimanere uniti in linea retta. La proteina si ripiega per creare un “grumo” compatto, ma mentre lo fa, mantiene alcuni amminoacidi vicino al centro mentre altri all’esterno; e mantiene alcune coppie di amminoacidi uniti insieme e altre distanti. Ogni tipo di proteina ripiega in una forma assolutamente specifica-la stessa ogni volta. La maggior parte delle proteine fa tutto questo da solo, anche se alcuni hanno bisogno di un “aiuto extra” per ripiegare nella forma giusta. La forma unica di una particola proteina è lo stato più stabile che può adottare: immagina una palla nella sommità di una collina - la palla rotola sempre verso il basso; se si tenta di mettere la palla di nuovo in alto questa rotola fino al fondo della collina, perché è dove è più stabile.

Perchè la forma è importante?

La struttura specifica la funzione della proteina. Per esempio, una proteina che scompone il glucosio in modo che la cellula possa usare l’energia immagazzinata nello zucchero e vi si lega (come una serratura e una chiave) e gli amminoacidi reattivi reagiranno con il glucosio e lo scomporranno per rilasciare l’energia.

Che cosa fanno le proteine?

Le proteine sono coinvolte in praticamente tutti i processi che avvengono nel nostro corpo. Molte proteine agiscono come enzimi, il che significa catalizzare (accelerare) reazioni chimiche che altrimenti non avrebbero luogo. Ma altre proteine attivano le contrazioni muscolari o agiscono come messaggeri chimici nel corpo o altre centinaia di cose. Ecco un piccolo esempio di cosa fanno le proteine:
Amilasi scompone in amidi i cibi, così che possano essere usati dal corpo.
* Deidrogenasi alcolica, trasforma l’alcool di birra/vino/liquori in forme non tossiche.
Emoglobina trasporta l’ossigeno nel sangue.
* Fibrina fornisce una “crosta” per proteggere la pelle.
Canali del potassio aiutano l’invio di segnali dal cervello al sistema nervoso.
* Insulina che regola la quantità di zuccheri nel sangue (usata per trattare il diabete).

Le proteine sono presenti in tutti gli esseri viventi, incluse piante, batteri e virus. Alcuni organismi hanno proteine che danno loro speciali caratteristiche:
Fotosistema 1 è una collezione di proteine che permette alle piante di catturare la luce per la fotosintesi.
Luciferasi gestisce la bioluminescenza delle lucciole.

 

Perché questo gioco è importante?

Che grandi problemi affronta questo gioco?
* La previsione della struttura proteica: Come descritto sopra, conoscere la struttura di una proteina è la chiava per capire come funziona e come poter interfacciarvi dei farmaci. Una piccola proteina consiste in circa 100 amminoacidi, mentre alcune proteine umane possono essere enormi (oltre 1000 amminoacidi). Il numero di diversi modi in cui anche una piccola proteina può ripiegare è astronomico, dal momento che esistono molti gradi di libertà. Rilevare quale tra le tante, tante possibili strutture sia la migliore è considerato uno dei problemi più difficili della biologia odierna e i metodi correnti richiedono molti soldi e molto tempo, anche per i computer. Foldit cerca di predire la struttura di una proteina avvantaggiandosi delle intuizioni umane nel risolvere puzzle, avendo persone che giocano (in maniera “competitiva”) per ripiegare le migliori proteine.
* Design/Progettazione proteica: Dal momento che le proteine sono causa di molte malattie, possono essere parte anche delle cure. I giocatori possono progettare nuove proteine che potrebbero aiutare a prevenire o a curare importanti patologie.


Miglior soluzione di punteggio per il "Mason pfizer monkey virus"


Come posso, giocando, aiutare la cura di malattie?
Con tutte le proteine impegnate a mantenere il nostro corpo funzionante e sano, alcune possono però evolvere in patologie in diverse maniere: più conosciamo come le proteine ripiegano, meglio potremo progettare proteine in grado di combattere le proteine legate alle malattie e curarle. Qui sotto una breve lista di tre malattie che rappresentano il modo in cui le proteine possono causare malattie.
* HIV / AIDS: Il virus dell’HIV è composto in gran parte di proteine e, una volta all’interno delle cellule del corpo, crea altre proteine per aiutare la sua riproduzione. La proteasi e la trascrittasi inversa due proteine create dall’HIV per infettare il corpo e replicare sé stesso. L’HIV proteasi taglia la “poliproteina” creata dal virus replicante nei pezzi funzionali che gli sono necessari. La trascrittasi inversa converte i geni dell’HIV dall’RNA in una forma che l’ospite “riconosce”, il DNA. Entrambe le proteine sono fondamentali per la replica del virus nel corpo ed entrambe sono bersagli per i farmaci anti-HIV. Questo è un esempio di malattia prodotta da proteine che non sono naturalmente presenti nel nostro corpo per aiutarla ad attaccare lo stesso corpo.
* Cancer: Il cancro è molto diverso dall’HIV in quanto, di solito, è causato dalle nostre proteine, invece che da proteine che vengono dall’esterno. Il cancro nasce dalla crescita incontrollata. Il cancro deriva da una crescita incontrollata di cellule in alcune parti del corpo, come i polmoni, il seno o la pelle. Solitamente ci sono sistemi di proteine che limitano la crescita cellulare, ma questi possono essere danneggiati da fattori come i raggi UV dal sole, o da elementi chimici come il fumo delle sigarette. Altre proteine, però, come la P53 soppressore dei tumori, riconoscono il danno e fermano le cellule dal diventare cancerogene-a meno che esso non sia troppo danneggiato: infatti i danni al gene P53 sono rilevati in circa la metà dei tumori dell’uomo (insieme con danni a vari altri geni)
* Alzheimer: In un certo senso l’Alzheimer è la malattia causata in maniera più diretta dalle proteine. Una proteina, chiamata “proteina precorritrice della beta-amiloide”, è parte del normale funzionamento delle cellule nervose nel cervello. Ma, per fare il suo lavoro, essa viene tagliata in due pezzi, lasciando indietro un piccolo pezzo dalla metà del peptide beta-amiloide. Alcune copie di questo peptide (un segmento proteico corto) possono unirsi insieme per formare gruppi di proteine nel cervello