La rete di comunicazione all'interno di ogni nostra cellula dipende in molti casi dall'interazione tra varie proteine. Quando in questa rete qualcosa va storto, il risultato è spesso un tumore. Rosetta@home ha lo scopo di definire proteine che possono interferire in tre distinte interazioni tra proteine che sono spesso coinvolte dal cancro.
Ecco quali sono i progetti per il 2012!!! Ogni paragrafo dell'articolo ne descrive uno dettagliatamente; l'ultima parte è dedicata a un glossario dei più importanti termini utilizzati.
La prima di queste interazioni coinvolge le proteine p53 e Mdm4. La proteina p53 è un centro di comunicazione nelle nostre cellule con il compito di tradurre le informazioni contenute in un DNA danneggiato in una risposta corretta da parte della cellula. L’attività di questa proteina è controllata dalle proteine Mdm2 e Mdm4, le quali hanno il compito di fermare l’azione della p53 quando va tutto bene.
Le cellule cancerose nate dalla mutazione del DNA hanno due possibilità per rimanere vive: ridurre il più possibile la sintesi di p53 oppure aumentare la produzione di Mdm2 e Mdm4. In entrambi i casi la p53 non riesce a intervenire e la cellula tumorale riesce a sopravvivere. Gli scienziati hanno speso molto tempo nel tentativo di capire come lavorano le Mdm2 e Mdm4 ed è stato possibile grazie a farmaci che ne sopprimono gli effetti. Allo stesso modo è stato possibile analizzare l’effetto della soppressione della sola Mdm2, ma risulta più difficile farlo per la Mdm4 in quanto le molecole sono molto simili ed è complicato creare un agente che intervenga solo sulla Mdm4.
Grazie a Rosetta@home, l’obiettivo è quello di definire proteine che attacchino solo l’Mdm4 e non anche l’Mdm2. La speranza è quella di fornire agli studiosi uno strumento in più per capire meglio il funzionamento del centro di comunicazione definito dalla proteina p53 e portare avanti la ricerca di trattamenti dei tumori.
Finora grazie a Rosetta@home è stato possibile definire 26 proteine che dovrebbero attaccarsi all’Mdm4 e non all’Mdm2; molte di queste proteine si attaccano realmente all’Mdm4, ma, sfortunatamente, anche all’Mdm2. Si sta lavorando ora a un nuovo giro di proteine utilizzando un nuovo approccio che si spera funzioni.
La seconda interazione coinvolge le proteine chiamate EED ed Ezh2. Pensando al DNA come una scala a pioli, ogni cellula contiene nel nucleo una scala con circa 6 miliardi di pioli. Al fine di evitare che il DNA si aggrovigli su se stesso in modo irreversibile, questo viene stoccato, se non in uso, in piccole bobine dette istoni, creando una specie di immenso archivio video.
Ci sono parti di DNA che non dovranno mai essere usate e quindi, per evitare di fare confusione vengono marcate con una specie di etichetta dal significato “non usare questa sezione di DNA”. L’EED è una proteina che attribuisce queste etichette usando allo scopo l’enzima Ezh2. L’EED assicura che l’Ezh2 marchi gli istoni voluti e non gli istoni che trasportano i pezzi di DNA di cui ha bisogno la cellula.
Molte cellule tumorali riducono la produzione di EED e di Ezh2 per evitare che le parti di DNA di loro interesse vengano segnate come non utilizzabili. Altre cellule cancerogene invece provocano l’aumento della quantità di EED e di Ezh2 al fine di marcare tutto il DNA e impedire alla cellula di usarne le parti necessarie per la sua difesa. Gli studiosi stanno lavorando alacremente per capire come l’EED, l’Ezh2 e proteine simili lavorino all’interno di una cellula sana e cosa va storto in una cellula malata.
Alcuni si sono interessati alla sintetizzazione di un farmaco che impedisca all’enzima Ezh2 di legarsi alla proteina EED. Questo prevede la sintesi di un principio in grado di legarsi più strettamente con l’EED di quanto non faccia l’Ezh2; nonostante il legame tra EED ed Ezh2 sia debole, al momento non esiste un farmaco in grado di comportarsi come voluto.
Si sta utilizzando Rosetta@home per definire proteine simili all’Ezh2 con lo scopo di bloccare l’aggancio dell’originale. Per avere un’ordine di grandezza della potenza di calcolo necessaria per questo progetto basti sapere che eseguendo quasi 2 milioni di elaborazioni, un computer esegue circa un miliardo di volte i passaggi previsti dal calcolo e restituisce solo 54 prototipi, di cui solo 14 sono stati presi in considerazione come realmente possibili. Il tempo di elaborazione è stato di circa un mese su Rosetta@home. Dagli esperimenti iniziali su 8 di queste configurazioni ne è stata trovata una che si lega tre volte meglio dell’Ezh2 all’EED.
Ora si punta ad ottimizzare questa struttura per arrivare a creare un campione da testare su cellule vive. Nonostante questo c’è però ancora tantissimo lavoro da fare per permettere che i test vadano a buon fine ed è grazie alla comunità di Rosetta@home se è possibile andare avanti in questa prospettiva.
La terza interazione prende in considerazione le proteine RhoA e Dbs. La maggior parte delle cellule hanno la possibilità di muoversi all’interno dell’organismo dietro preciso comando dell’organismo stesso. Questo processo è fondamentale nel nostro sviluppo dallo stato embrionale: le cellule iniziano a muoversi fino a posizionarsi nel punto corretto e fino ad assumere la forma necessaria per assolvere alla funzione per cui sono state destinate; è grazie a questo meccanismo se possiamo passare dall’essere delle specie di alieni a qualcosa che si avvicina il più possibile ad un bambino o, da adulti, è lo stesso processo che permette di rimarginare le ferite, con le cellule dei tessuti adiacenti che “strisciano” fino a congiungersi e saldarsi l’un l’altra, mentre noi vediamo solo la ferita diventare sempre più piccola e meno profonda.
Le cellule hanno uno scheletro rigido (citoscheletro), necessario per permetter loro di svolgere i compiti per cui sono state preposte e per rimanere organizzate internamente. Qualora dovessero muoversi, sono costrette a modificare continuamente la struttura del loro scheletro.
Non è difficile immaginare che, perchè tutto avvenga correttamente, la comunicazione tra le varie cellule e all’interno della cellula stessa debba essere il più possibile organizzata: è come se la tenda di un circo venisse sollevata dagli spettatori e portata a chilometri di distanza, senza mai appoggiarla e senza che nessuno abbandoni mai il proprio compito. Ci sono molte interazioni tra proteine che regolano questo processo e che permettono che si compia correttamente. Una di queste proteine è la RhoA. Questa è una proteina interruttore, può essere attiva o inattiva.
Quando la cellula ha necessità di muoversi, tramite la proteina Dbs, viene attivata la RhoA che permette alla struttura della cellula di essere velocemente modificata. Una volta giunta in posizione o quando la cellula non deve essere mossa, attraverso una proteina chiamata RhoGAPs viene inibita la fuzione della RhoA e la struttura cellulare si può muovere molto più lentamente.
Siccome le cellule tumorali crescono a ritmi vertiginosi, spesso la zona iniziale diventa troppo “affollata” e quindi alcune cellule neoplastiche decidono di loro spontanea volontà di muoversi e colonizzare altri tessuti: i dottori chiamano questo evento “metastasi” ed è sempre una brutta notizia per i malati di tumore. Per potersi muovere verso una nuova “casa”, le cellule tumorali hanno la necessità di potersi riorganizzare velocemente e per far ciò aumentano la produzione di Dbs o riducono il tasso di RhoGAPs in modo che la RhoA possa velocizzare al massimo le deformazioni.
La proteina RhoA è molto flessibile ed al giorno d’oggi nessuno è riuscito a sintetizzare un principio che tenga disattivata la RhoA per evitare che la sovraproduzione di Dbs attivi il movimento. Attraverso Rosetta@home si sta cercando di prevenire l’attivazione tramite Dbs, ma si è rivelato un compito molto arduo siccome la RhoA è incredibilemente flessibile e si attacca debolmente solo con la Dbs.
Grazie a Rosetta@home è stato definito un set di 16 proteine che avrebbero dovute essere utili allo scopo, ma nessuna di queste è riuscita a legarsi alla RhoA quando sono state testate. Nei prossimi mesi si cercherà di definire nuove proteine attraverso un nuovo algoritmo che pensiamo funzioni; qualora si riesca ad ottenere una proteina che durante i test si leghi con la RhoA, questa sarà la prima al mondo e darà agli scienziati un nuovo strumento per capire meglio il funzionamento della RhoA e come le cellule tumorali riescano a prenderne il controllo. Le elaborazioni di questo progetto saranno riconoscibili dalla parola “RhoA” nel loro nome.
Apoptosi: morte cellulare controllata e voluta dall’organismo, è detta anche morte altruista ed è differente dalla necrosi (morte cellulare dovuta ad eccessivo stress o trauma cellulare). La morte della cellula è portata avanti in modo controllato e ordinato. L’apoptosi è necessaria nella normale vita di un essere vivente in quanto è necessario che il numero di cellule rimanga compreso in un certo intervallo. Il ricambio cellulare (tra cui anche quello dei globuli rossi o delle cellule della pelle) avviene grazie a questo meccanismo. Viene utilizzato anche nel caso in cui una cellula contiene un virus che potrebbe potenzialmente modificarne il DNA e quindi renderla una cellula tumorale. Il segnale apoptotico può venire dalla cellula infettata stessa, dal tessuto circostante (come in figura) o dal sistema immunitario. Una apoptosi carente può implicare una crescita cellulare incontrollata (tipico delle neoplasie), una apoptosi eccessiva può causare disturbi da perdita cellulare (ad esempio il morbo di Parkinson).
Proteina p53: sintetizzata dal gene TP53 (cromosoma 17 nella sequenza dell’uomo) è detta “guardiano del genoma” perchè ha il compito di preservare la stabilità del genoma di fronte alle mutazioni. Regola il ciclo cellulare (induce la senescenza cellulare, ossia l’arresto della crescita cellulare attraverso l’apoptosi) e ha la funzione di sopprimere i tumori nascenti. Attiva la riparazione del DNA danneggiato e, se è irrimediabilmente danneggiato, provvede all’apoptosi della cellula; una volta riparato il DNA viene degradata dall’Mdm2.
L’efficacia della proteina dipende dagli alleli del gene TP53. Se sono entrambi mutati o deleti l’attività di soppressione tumorale è drasticamente ridotta, se la mutazione coinvolge un solo allele in qualsiasi cellula dell’organismo può verificarsi anche la mutazione dell’allele sano. In più del 50% dei tumori umani è stata riscontrata la mutazione del gene TP53. Solitamente la proteina è inattivata dall’Mdm2 e in un individuo sano la quantità di proteina p53 attivata viene bilanciata dalla quantità inattivata. Nuovi studi sono il corso al fine di utilizzare p53 a fine terapeutico, in quanto ha causato la rapida morte delle cellule tumorali o quanto meno arresta la loro divisione cellulare. Al momento però non si riesce ad ottenere una risposta biologica. Si vuole invece indurre la sua degradazione nel caso di eccessiva attività della proteina (assodato il suo contributo in malattie neurodegenerative come morbi di Alzheimer, Parkinson, corea di Huntington, sclerosi multipla e sclerosi laterale amiotrofica).
Istone: gli istoni sono le proteine che si trovano legate più frequentemente con il DNA, essendo carichi positivamente ed il DNA negativamente. Dalla loro unione nascono strutture dette nucleosomi. Gli istoni più comuni sono: H1, H2a, H2b, H3 ed H4. Gli istoni si autoagglomerano in un ottamero, attorno al quale il DNA si avvolge.
Il compito degli istoni è quello di organizzare il DNA, compattandolo in maniera ordinata, in modo da consentire alle cellule di conservarlo nel volume ristretto del nucleo. Il fattore di compattazione grazie a questo metodo è di circa 10000 volte perchè i quasi 2 metri di genoma umano sono racchiusi in un nucleo di circa 0,002 millimetri. Non sono entità completamente passive, ma sono molto attive e soggette a continue mutazioni.
Citoscheletro: insieme di strutture collocate internamente od esternamente alla cellula che, nell’insieme, ne costituiscono l’impalcatura. Non è una struttura statica e può permettere alle cellule di cambiare forma. I filamenti proteici del citoscheletro possono avere lunghezze comprese tra alcuni micron fino a diversi centimetri di lunghezza (come nel caso degli assoni dei neuroni).
Le funzioni principali del citoscheletro sono: supporto dinamico e strutturale della cellula, determinazione della posizione degli organelli citoplasmatici e della forma della cellula, viene coinvolto nel movimento cellulare e nella divisione cellulare e infine costituisce il percorso principale di smistamento degli organelli, vescicole e delle molecole.
Fonti:
- en.wikipedia.org
- it.wikipedia.org
- boinc.bakerlab.org/rosetta
) sono i progetti più sensati. Viva Rosetta! 
