FightAids Fase II (Attivo)
Il problema
L'epidemia
La minaccia mondiale dell'AIDS è ben nota e quasi sempre ben compresa. La malattia non ottiene più l'attenzione dei mezzi di informazione come avveniva un tempo, ma rimane una seria e crescente minaccia per la salute nella maggior parte del mondo. Secondo i dati più recenti della Organizzazione Mondiale della Sanità, vi sono attualmente 35 milioni di persone in tutto il mondo che convivono con l'infezione dell'HIV; due milioni di persone vengono infettate e oltre un milione muore ogni anno a causa di questa malattia. Tuttavia l'essere semplicemente infettati dal virus è diverso dallo sviluppare la patologia. l'HIV può causare l'AIDS, una condizione in cui il sistema immunitario è così indebolito che il paziente si ammala e muore per altre cause che il sistema immunitario sarebbe riuscito altrimenti a tenere sotto controllo.
Il panorama dei trattamenti
Vi sono stati incredibili progressi nel trattamento dell'HIV da quando il virus è stato identificato nel 1983 e, grazie ai moderni farmaci antiretrovirali (ARV), le persone infettate con l'HIV possono ritardare l'inizio dell'AIDS per molti anni. Tuttavia, non vi è alcuna cura e i trattamenti più efficaci sono estremamente costosi e non funzionano per chiunque. Attualmente meno della metà delle persone che potrebbero benificiare di un trattamento retrovirale lo ricevono effettivamente. Per tutte queste ragioni, la ricerca di potenziali trattamenti dell'HIV è stato un argomento di intenso interesse per decenni, che continua ancora oggi.
L'HIV resta un virus difficile da fermare dal momento che, quando si replica, il suo materiale genetico (RNA) viene spesso copiato in modo imperfetto e come risultato il virus è in continua mutazione. I virus mutati che sopravvivono in presenza di farmaci anti-HIV possono divenire "farmaco-resistenti". Una promettente area di ricerca è quella di identificare e puntare le aree delle proteine del virus, codificate nel suo RNA, che rimangono relativamente immutate nel tempo, con la speranza che, una volta trovato un trattamento, questo possa restare efficace per un lungo tempo. La sfida è di trovare composti chimici che possono legarsi con queste aree specifiche e inibire il virus senza distruggere altri sistemi nel corpo del paziente.
Nuovi strumenti significano nuove speranze
Le simulazioni informatiche offrono uno strumento eccitante e di crescente efficacia per aiutare ad accelerare questa ricerca, dal momento che oggi i ricercatori sono in grado di analizzare intere librerie di composti chimici e predirre quale di questi possa formare le basi di un farmaco efficace. Questa pre-ricerca può rilevare dove è meglio concentrare gli sforzi, riducendo di moltissimo il quantitativo di test in laboratorio richiesti e (in teoria), rendere i nuovi farmaci più facili e veloci da produrre. Tuttavia bisogna sempre trovare un equilibrio tra l'accuratezza della simulazione e la sua difficoltà: simulazioni a larga scala possono non sempre produrre i risultati più accurati e potrebbero produrre "falsi positivi", nei quali viene indicato come promettente un composto chimico che non lo è.
Per questo motivo vi è un grande potenziali nelle enormi sfide che devono affrontare i ricercatori. Le simulazioni informatiche possono identificare composti chimici promettenti per successivi studi e sviluppi di farmaci, ma talvolta i "falsi positivi" finiscono per rilevarsi uno spreco di tempo e denaro. Anche con tutti questi nuovi strumenti e tecniche, il processo di sviluppo di un farmaco rimane estremamente lungo e dispendioso.
Un decennio di ricerca
La prima fase del progetto FightAIDS@Home ha dato un grande contributo alla lotta all'HIV. Durante gli scorsi 10 anni i volontari che contribuivano al progetto FightAIDS@Home hanno analizzato milioni di composti chimici, cercando quelli che potrebbero colpire specifici obiettivi dell'HIV ed aiutare a bloccare il ciclo vitale del virus. Il progetto ha ottenuto qualche notevole successo, ha fatto continuare nel tempo la ricerca di nuovi composti, ricercati nuovi siti da colpire nel virus (nella proteasi, itegrasi e transcriptasi inversa), entrato nelle nuove risorse della potenza computazionale (dispositivi mobili Android) e utilizzato nuovi programmi di analisi computazionale (AutoDock Vina) per migliorare le prestazioni e l'accuratezza delle simulazioni.
Simulazioni più accurate
La Fase 2 introduce uno strumento di elaborazione completamente nuovo nella ricera effettuata da FightAIDS@Home: il metodo di analisi della distribuzione energetica dei legami (BEDAM), implementato con il motore software di meccanica e dinamica molecolare IMPACT. L'approccio BEDAM modella l'energia di riorganizzazione delle interazioni del complesso sottoposto a docking molecolare; è una tenica collaudata, la cui efficacia è stata verificata con dati di prova i cui risultati sono noti, ma non è mai stata implementata su una così larga scala. Per spiegarlo in altri termini, la Fase 2 utilizza un metodo di simulazione differente per ricontrollare, e in seguito rifinire, i risultati generati nella fase 1 utilizzando AutoDock e AutoDock Vina. L'obiettivo principale della Fase 2 è quello di aiutare ad identificare i falsi positivi, sostanze che nell'analisi iniziale sembravano dovessero colpire l'obiettivo, ma che non funzionerebbero una volta testate in laboratorio. BEDAM è estremamente adeguato a questo tipo di lavoro dal momento che, nonostante è stato dimostrato essere più accurato di AutoDock e AutoDock Vina, richiede un complesso già sottoposto a docking molecolare per analizzarlo, e richiede molto più tempo di elaborazione per valutare ciascun complesso. Pertanto, ha senso applicare la tecnica solo ai risultati migliori dell'analisi virtuale della Fase 1.
Obiettivi del progetto
L'obiettivo finale di FightAIDS@Home è quello di trovare nuovi spunti per le terapie contro l'HIV. Il nostro lavoro è il primo passo di una lunga serie che potrebbe portare ad un nuovo farmaco o strategia terapeutica. Pertanto, la Fase 2 si focalizza su due obiettivi in particolare:
1) Ridurre la perdita di tempo e denaro nella fase della ricerca dei test in laboratorio
L'obiettivo principale è quello di utilizzare le simulazioni BEDAM per verificare i composti più promettenti che erano stati identificati nell'analisi della Fase 1, ed eliminare i falsi positivi. Aggiungendo questa fase elaborativa in più, vi sono maggiori probabilità che i composti eventualmente più valutati possono funzionare bene nei test di laboratorio.
Questo è molto importante a causa dei costi dei test in laboratorio. Dopo l'analisi virtuale in due passaggi e l'analisi di IMPACT BEDAM/Academic per identificare i "casi fortunati" (i composti che si rilevano essere promettenti per sviluppi futuri), i migliori composti identificati dovranno poi essere acquistati o sintetizzati per essere testati sperimentalmente. La fase di sperimentazione in laboratorio è un processo lungo e costoso, ma usando BEDAM speriamo di limitare il numero di falsi positivi e restringere la lista di risultati promettenti per salvare tempo e denaro non appena i composti si sposteranno nella fase di sviluppo del farmaco.
2) Espandere l'arsenale di tecniche di analisi virtuale per ricerche su altre patologie
La metodologia che abbiamo sviluppato per la ricerca di un farmaco per l'HIV può essere ed è applicata per altre patologie. Gli strumenti di docking che abbiamo sviluppato ed utilizzato nella Fase 1 (AutoDock e AutoDock Vina) sono entrambi stati usati estensivamente da ricercatori in tutto il mondo per cercare composti chimici per potenziali trattamenti contro il cancro, malattie tropicali e altri problemi di salute. Oltre 5000 articoli scientifici sono stati pubblicati utilizzando questi strumenti. Il nostro utilizzo di BEDAM per analizzare composti pre-analizzati a questa scala non ha precedenti. Se questo approccio darà i risultati che abbiamo previsto, queste tecniche porteranno benefici ad altre aree di ricerca, inclusi altri progetti di World Community Grid.