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Introduzione alla progettazione dei farmaci (drug design) in Foldit


Durante una delle developers chats, è stato sottolineato che i giocatori vorrebbero più aggiornamenti riguardo i nuovi sviluppi in Foldit: cercheremo di aggiornare il più possibile sui progressi nel disegno di farmaci in Foldit e spiegare alcune delle idee scientifiche dietro le implementazioni nel gioco.

Per iniziare, vorrei spiegare un componente che è cambiato in Rosetta (il software sottostante a Foldit) per consentire il design farmacologico. Rosetta assegna proprietà agli atomi sulla base del tipo di atomo: queste proprietà possono essere “qualsiasi cosa” se l'atomo è un donatore/accettore del legame di idrogeno, se l'atomo ama essere esposto all'acqua o meno. Inoltre, possono essere assegnati i valori numerici utilizzati per valutare un residuo basato sui suoi atomi; molti di questi valori utilizzati nel punteggio sono derivati dal campo della forza CHARMM, sviluppato dal dottor Karplus (che ha ricevuto il premio Nobel per la chimica!).
Mentre questi valori aiutano a segnare il residuo e gli atomi, riescono a fare poco per “raccontare” la configurazione dell'atomo in relazione con altri atomi legati ad esso e questo è molto importante per il design dei farmaci. Per questa categoria di progettazione, il tipo di legame che può essere aggiunto o eliminato (o i tipi di atomi che possono essere aggiunti o cancellati) deve sapere qual’è la configurazione dell'atomo originale. Ad esempio, se un atomo ha un doppio legame ad un altro atomo, può quell'atomo formare un legame triplo? Ha qualche elettrone libero per partecipare in un’altra interazione? Quando si progettano piccole molecole per la farmacologia, queste proprietà o regole chimiche devono essere note.
Per fare questo, noi del gruppo Meiler, abbiamo lavorato per inserire questo nuovo tipo di atomi in Rosetta: usiamo l’amminoacido TYR come esempio. Questo sotto è un diagramma del TYR con alcuni atomi etichettati con le loro proprietà assegnate da Rosetta usando il vecchio schema atomico.



Alcune proprietà sono codificate nell’atomo, come il carbonio che diventa aromatico o l’ossigeno che diventa polare. Queste proprietà sono molto utili per valutare la catena laterale, ma abbiamo anche bisogno di aggiungere un livello per la codifica della configurazione dell'atomo.
Le regole che usiamo per codificare la configurazione generale della proteina sono basate sulla configurazione geometrica degli atomi in relazione con ciò che è legato e con il numero di elettroni nei legami (denominati come atomi di Gasteiger).
Per il nostro esempio TYR, l’aroC conserva le stesse proprietà iniziali, ma di essa conosciamo anche la geometria.



Il nuovo tipo di atomo è C_TrTrTrPi. Questo significa che il carbonio ha tre legami che sono in trigono: questa configurazione trigonale si riferisce alle regole VSEPR. Il “Pi” alla fine del nome significa che c’è un pi orbitale nel sistema, occupato da un elettrone. Questo orbitale è libero di interagire con altri atomi di idrogeno o con altri pi per formare delle interazioni cationi-pi, che sono tutti importanti per il drug design. Per quanto riguarda l’ossigeno, adesso è definito come O_Te2Te2TeTe. Questo significa che ci sono 2 coppie isolate in tetraedro (sp3, Te2Te2) e altri due legami in configurazione tetraedra (TeTe).
Mentre gli amminoacidi non vedranno spesso l’uso di questi tipi di descrittori per la progettazione di farmaci, le piccole molecole lo faranno. Ad esempio, consente di esaminare un gruppo di ciano, un gruppo comune utilizzato nel disegno di droga.



Nel gruppo ciano, la vecchia denominazione Rosetta per l'atomo è aroC, ma la configurazione di questo atomo è molto diversa da quella aroC vista in TYR! Se si dovesse modificare l'atomo, come si farebbe a conoscere la configurazione dei legami? E’ qui che entra in gioco la forza di questo nuovo tipologia di atomo: con la nuova tipizzazione, possiamo sapere che il carbonio è lineare (la porzione “DiDi”, Di=diagonale/lineare) e che ci sono due pi-orbitali (“PiPi”). Questo significa che se si aggiungono o sostituiscono atomi, si può sapere esattamente la collocazione di questi nuovi atomi e il tipo di interazioni che possono crearsi.



Anche se queste possono sembrare delle piccole modifiche, aumentano notevolmente la capacità di Rosetta per la progettazione di farmaci. Con questi nuovi tipi di atomi, possiamo combinare / aggiungere / eliminare / modificare residui e piccole molecole rapidamente e con facilità.



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