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rosetta_pubblicazioni.gifRosetta@home è già noto a molti per aver pubblicato diversi articoli su importanti riviste scientifiche ed a breve vedremo una serie di nuovi articoli aggiungersi a quelli già collezionati da questo progetto. Il direttore del progetto ha dato una anticipazione di questi nuovi articoli sul forum del progetto.
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Il Professor David Baker, responsabile di Rosetta@home, scrive spesso sul forum del progetto i progressi che vengono ottenuti grazie al nostro contributo.
In questi ultimi giorni ha rinnovato il nostro entusiasmo scrivendo alcuni messaggi a proposito di alcuni articoli che verranno a breve pubblicati, articoli che parlano di progettazione di farmaci, possibili molecole anti Alzheimer, enzimi per la terapia genica, ecc..
Riporto direttamente i suoi messaggi, tradotti in italiano:

 

Lo stupendo lavoro che tutti voi state facendo mi sta tenendo veramente impegnato! Stiamo preparando degli articoli che descrivono i molti entusiasmanti risultati che avete ottenuto. Nei miei prossimi messaggi vi darò una breve descrizione di ognuno di questi.

Il primo articolo è intitolato "Previsione simultanea di ripiegamento e aggancio proteico ad alta risoluzione". Questo riporta i vostri entusiasmanti risultati con i lavori "fold and dock" sottoposti da Rhiju e Ingemar parecchi mesi fa. Qui di seguito il riassunto:

Nonostante i recenti successi con il metodo de novo ad alta risoluzione, i metodi computazionali non riescono ancora ad effettuare previsioni cieche delle proteine nella loro più comune forma funzionale, gli omomultimeri simmetrici. Costruito sulla struttura di Rosetta, presentiamo un metodo generale per fare simultaneamente un modello di ripiegamento e aggancio di catene multiple. Uno studio preliminare su grandi fasci di alpha eliche, beta sandwiche e motivi alfa/beta dimostra la generalità del metodo, una precisione quasi atomica e un potenziale utilizzo in “molecular replacement phasing”. Inoltre presentiamo test ciechi su coiled-coil cristallizzati così come su due dimeri con più complesse geometrie risolti tramite NMR. Questi risultati indicano che il modellamento ad alta risoluzione di multimeri rientra nelle possibilità della previsione strutturale e può avere immediati usi pratici per la cristallografia e per la rapida determinazione strutturale di multimeri con informazioni NMR limitate.

Il secondo articolo su cui sto lavorando è intitolato "Alterazione della specificità di enzimi tramite rimodellamento e progettazione computazionale". Descrive un nuovo approccio che utilizza Rosetta per ridisegnare enzimi del corpo umano in modo che catalizzino nuove reazioni. Lo studente Paul Murphy non ha solo sviluppato un nuovo metodo, ma ha anche proposto nell'articolo come potrebbe essere usato per creare un nuovo enzima per la terapia genica.

Questa è l'idea. Supponiamo che un paziente abbia bisogno di una trasfusione di cellule da un'altra persona per curare una malattia. C'è una piccola possibilità che queste cellule, invece di aiutarlo, causino in realtà alcuni nuovi problemi. In questo caso è importante essere in grado di uccidere selettivamente queste cellule. A questo scopo speciali farmaci sono stati sviluppati perché non siano tossici di per sé, ma lo diventino quando metabolizzati da un particolare enzima. Se questo enzima è messo nelle cellule introdotte, queste possono poi essere uccise, se necessario, somministrando il farmaco al paziente.

Il problema è: da dove proviene questo enzima. Se è un enzima umano allora il paziente convertirà il farmaco nel composto tossico nei suoi normali tessuti, il che sarebbe veramente grave. Se questo enzima provenisse per esempio da un batterio, le cellule umane non l'avrebbero e sarebbero quindi immuni al farmaco. Però il nostro corpo è fatto in modo da distruggere qualsiasi cosa che sembri estraneo, e questa proteina batterica certamente lo è.

La nostra soluzione è di utilizzare un enzima umano, così il sistema immunitario del paziente pensa che sia una proteina umana e non la distrugge, ma cambiare il suo sito catalitico così che si converta il farmaco nel composto tossico. Nell'articolo Paul mostra come un enzima umano che deammina la guanina può essere riprogettato non solo rimodellando le catene laterali, ma anche lo scheletro proteico che deammina la citosina. Anche se non ancora pronto all'utilizzo, con alcune modifiche questo enzima può essere usato nella terapia genica come descritto sopra.

In questo caso non ho molto lavoro da fare, l'articolo è già stato accettato per la pubblicazione su “Proceedings of the National Academy of Sciences”, ma è un pò più lungo dei loro limiti e  quindi devo trovare il modo di tagliare qualche parola.

Il terzo articolo a cui sto lavorando è "Aggancio cieco di composti farmaceutici rilevanti usando RosettaLigand". Questo descrive l'attuale stato dei nostri sforzi per migliorare il metodo per la progettazione di nuove piccole molecole farmaceutiche per combattere le malattie. La sfida cui si riferisce questo articolo è di prevedere come le molecole farmaceutiche legano le proteine; determinare come si leghino è necessario per migliorare la loro efficacia e per identificare una buona molecola candidata in prima istanza. In due recenti pubblicazioni abbiamo descritto l'incorporazione del modellamento di piccole molecole all'interno di Rosetta per creare il nuovo metodo di aggancio farmaceutico RosettaLigand, e abbiamo testato il metodo su una raccolta di dati disponibili pubblicamente. Però molti di voi non saranno sorpresi dal fatto che molte delle attuali scoperte di farmaci sono portate avanti da compagnie farmaceutiche e che i composti che testano non sono generalmente resi pubblici (sono considerati segreti commerciali). Volevamo capire se RosettaLigand aveva successo nell'agganciare farmaci nel reale sforzo di scoperta dei farmaci e siamo stati veramente fortunati quando una grande compagnia farmaceutica ha concesso a Ian Davis, che sta lavorando al progetto, di visitare uno dei siti della compagnia e analizzare i risultati ottenuti con RosettaLigand sul loro gruppo di composti privati. I risultati sono descritti in questo articolo e sono veramente incoraggianti; non solo RosettaLigand sembra essere uno dei migliori metodi correnti per questo cruciale step nella progettazione di farmaci, ma ci sono anche chiare possibilità per un miglioramento (che non erano evidenti con i dati pubblici) sul quale stiamo iniziando a lavorare.

Il quarto articolo descrive le previsioni di Rosetta@home al CASP8. Come sapete grazie al vostro grande aiuto siamo di nuovo il primo gruppo del CASP quest'anno. L'articolo inizia:

Il CASP8 fornisce una preziosa opportunità per testare ampiamente il metodo Rosetta di previsione delle strutture proteiche su un'ampia gamma di modellamento comparativo e modellamento libero dei target. Per i target di cui esiste un modello strutturale rilevabile dalla sequenza, sono stati generati allineamenti tra la sequenza del target e del modello, e il protocollo di ricostruzione all'affinamento di Rosetta è stato usato per generare modelli a bassa energia. Per il piccolo numero di target di cui non si poteva identificare un modello, la ricostruzione è stata portata avanti usando il protocollo di modellamento de novo. Tutti target sono stati oggetto di estesi affinamenti ad alta risoluzione con il programma Rosetta all-atom usando Rosetta@home.

Il quinto articolo descrive una scoperta recente veramente entusiasmante fatta in collaborazione con un altro gruppo di ricerca. Come molti di voi sanno un ampio numero di malattie, incluso l’Alzheimer, sono associate a ripiegamento di proteine non nel loro normale stato attivo, ma in lunghe fibrille ripetute. Queste sono chiamate fibre amiloidi e le malattie associate sono indicate come malattie amiloidi. Abbiamo usato Rosetta per progettare molecole che blocchino la formazione di questi fibrille e sorprendentemente quando queste molecole sono state aggiunte alle proteine della malattia in condizioni in cui normalmente formano fibrille, nessuna se ne è formata. Siamo molto entusiasti di questo bloccante della amiloidi, ma come sempre devo sottolineare che ci sono molti step prima che una scoperta come questa porti ad un reale farmaco.

Il sesto articolo descrive i nostri recenti risultati nel progettare nuovi enzimi che tagliano il DNA in modo che taglino la doppia elica del DNA in siti target davvero specifici.  L’enzima che abbiamo disegnato taglia soltanto su una sequenza di 20 paia di basi specifica. Ricordiamo che il DNA è fatto di quattro basi diverse, A T G C, così un sito particolare di 20 basi può essere per esempio AGAATAGGATCCAGATCGTC. E’ estremamente improbabile che una sequenza così lunga sia presente nel genoma umano più di una volta, così se progettiamo un enzima per tagliare un particolare punto del genoma è probabile che tagli solo in questo sito (ovviamente lo possiamo controllare perché la sequenza del genoma umano è conosciuta).

Perché vorremmo fare questo? Immaginate di avere una mutazione in un gene e questo vi rende malati. Se potessimo fare un enzima che taglia vicino al sito della mutazione e introdurre questo enzima insieme a una corretta copia del gene nelle vostre cellule, l'enzima taglierebbe il DNA e il taglio verrebbe auspicabilmente riparato copiando la corretta versione che abbiamo introdotto (le cellule riparano i tagli del DNA copiando la molecola di DNA più simile che c'è intorno). Così, con un enzima del genere potremmo potenzialmente curare malattie attraverso la “terapia genica”.

L'articolo descrive i progressi di questo progetto a lungo termine. Mostriamo che possiamo progettare nuovi enzimi che tagliano in nuovi siti, ed esaminando come lavorano nel dettaglio abbiamo rilevato alcune grosse sorprese nel modo in cui gli enzimi lavorano in natura, il che è affascinante di per sé e fornisce nuove idee su come raggiungere l'obiettivo a lungo termine di utilizzare enzimi ridisegnati per la terapia genica.

Anche il settimo articolo riguarda le vostre previsioni al CASP8. La giuria ha chiesto a noi e a un paio di altri gruppi che hanno generato modelli geometricamente ed energeticamente quasi indistinguibili dalle strutture native di scrivere un articolo che descriva come siamo stati in grado di generare costantemente modelli di strutture fisicamente plausibili. Questo richiede molto meno lavoro per me dei precedenti sei articoli; devo solo descrivere i concetti chiave che stanno dietro a Rosetta@home e alla ricerca di strutture a bassa energia che sono familiari a quelli tra voi che seguono i cambiamenti dello screensaver.

Non tutti quelli che scrivo sono articoli scientifici, devo anche scrivere richieste per avere fondi per la ricerca (sfortunatamente). Sto mettendo insieme una proposta per usare Rosetta nella progettazione computazionale di composti che blocchino la formazione di fibre che si accumulano in un numero di diverse malattie (questo è un seguito del quinto articolo che ho descritto sopra). I miei collaboratori ed io spediremo questa proposta al programma NIH "Challenge Grant" recentemente annunciato, parte del pacchetto di stimolo federale.

 

Le novità ed i progressi del progetto Rosetta@home sono molto interessanti ed affascinanti, e tutti noi speriamo che presto si possano ottenere risultati concreti grazie al nostro contributo ed al lavoro del team di ricerca, composto da persone competenti e motivate, che riescono a trasmettere il loro entusiasmo per l'attività che stanno svolgendo anche a noi volontari con queste comunicazioni scientifiche. E questo è molto importante, perchè nei progetti di calcolo distribuito, la comunicazione tra "gli addetti ai lavori" ed i volontari è fondamentale.

Qui trovate i messaggi originali in inglese, se riscontrate delle imprecisioni o degli errori nella traduzione segnalateceli che li correggeremo. Maggiori informazioni sul progetto Rosetta@home le trovate qui .



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