Ciao di nuovo ai membri del World Community Grid. Con questo aggiornamento, vi annunciamo che siamo pronti a chiamare i nostri progetti completati. Ringraziamo World Community Grid, i suoi volontari membri, e loro computer per il loro aiuto.
Il maggiori avanzamenti da questo progetto sono i seguenti:
1-Tutti i calcoli necessari per valutare pienamente la fase 1 e la fase 2 di "Discovering Dengue Drugs - Together" sono state completate. Ci stiamo muovendo questo progetto per lo stato "completato" e sta assemblando i nostri risultati per la pubblicazione sul nostro sito web. A questo punto, i nostri calcoli, che hanno utilizzato una combinazione di computer World Community Grid e supercomputer distribuiti dal Texas Advanced Computer Center (TACC, Austin, TX), hanno individuato diversi nuovi inibitori della proteasi di dengue. Questi inibitori sono stati convalidati nei nostri laboratori utilizzando rigorosi test di cultura biochimici e cellulari. La maggior parte di questi composti di piombo inibito sia la dengue e la West Nile proteasi del virus. Una manciata di analoghi sviluppati dal nostro computer-scoperti conduce dengue iniziali sono entrati studi di farmacocinetica e l'efficacia pre-clinici cruciali. Così, il nostro progetto di World Community Grid è stato prezioso per aiutare identificare dengue e West Nile inibitori della proteasi. Lavoreremo nei prossimi anni per trasformare questi inibitori in piccole molecole con proprietà adatte per test clinici sull'uomo.
2-La fase 2 del nostro progetto combina le risorse del computer di World Community Grid e TACC per fornire potenza di calcolo senza precedenti per calcolare le energie libere di legame per diverse diverse proteine e un gran numero di potenziali ligandi. Abbiamo ipotizzato che questi ampi calcoli di dinamica molecolare fornirebbero statistiche ensemble conformazionali meccaniche da cui abbiamo potuto calcolare con precisione le energie libere di legame. Questo è stato sviluppato come un metodo affidabile per identificare i risultati falsi positivi e discriminare più accuratamente tra inibitori e non-inibitori. Purtroppo, calcoli della energia libera di legame per un certo numero di proteine differenti: sistemi leganti non corrisponde misure sperimentali. Inoltre, come abbiamo testato un maggior numero di sistemi (facilitato dalle risorse del computer combinate di World Community Grid e TACC), abbiamo osservato che un inaccettabilmente elevato numero di calcoli di energia libera predisse correttamente che noti non-inibitori dovrebbero legarsi a una proteina bersaglio. Quindi, possiamo concludere che lo stato attuale di energia libera di legame calcoli non sono ancora in grado di discriminare tra leganti e non leganti per ogni sistema di proteina Tuttavia, come abbiamo riportato in precedenza, esistono dei sistemi (ad esempio, lisozima) dove l'energia libera di calcoli vincolanti fornite eccellente discriminazione tra leganti e non leganti. Questo lavoro ha dimostrato che i nostri attuali 2 calcoli di fase sono utili a discriminare tra vero e falso-positivi risultati per alcune proteine bersaglio, ma non per tutti i sistemi. Continueremo i nostri sforzi per sviluppare robuste energia libera di calcoli vincolanti che possono essere applicate ad un insieme più ampio di proteine bersaglio. Questo progetto di ricerca di base non richiederà le massicce risorse di calcolo del World Community Grid in questo momento.
Come sempre, apprezziamo il tempo, lo sforzo e la dedizione dei membri della World Community Grid. I progressi che stiamo facendo nel migliore comprensione del software scoperta della droga e le sue attuali limitazioni non avrebbe potuto essere fatto senza i vostri sforzi e le vostre cicli di computer.
Cordiali saluti,
Stan